[发明专利]一种利奈唑胺衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种抗菌药物，利奈唑胺衍生物的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

利奈唑胺，一种人工合成的唑烷酮类抗细菌药，由Pharmacia和Upjohn公司开发。2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

但是利奈唑胺在生产制备过程中，原料药常含有利奈唑胺衍生物或多个结构类似成分，而每个利奈唑胺衍生物的含量有严格的限制标准，实际药物生产过程中，需要这些利奈唑胺衍生物进行含量分析用，从而检测药物安全性。但是现有技术中，作为分析用的利奈唑胺衍生物的标准品难以获得，，目前还未有关利奈唑胺衍生物的制备方法的报道，因此很有必要在现有技术的基础之上研究设计出可实现工业化大生产的利奈唑胺衍生物的制备方法。

发明内容

    发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便、生产效率高、分离提纯方便，生产成本低，可实现工业化大生产的利奈唑胺衍生物的制备方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：

一种利奈唑胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)取摩尔比为1：1~1：2的利奈唑胺中间体1和苄溴，在碱性条件下，20℃~80℃反应12~48小时制得中间体2； 

(2)取步骤(1)制备得到的中间体2和环氧氯丙烷，在碳酸钠或碳酸钾碱性条件下，在催化剂碘化钾或碘化钠作用下，在60℃~90℃；反应时间12-48小时，制备得到中间体3；

    (3)取中间体3在氨气饱和的甲醇溶液中，在20℃~80℃下开环反应24-48小时，得到中间体4；

    (4)取摩尔比为1：0.8~1.5的中间体4和乙酰化试剂，在二氯甲烷，四氢呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶剂中，在吡啶或三乙胺碱性条件下，在0℃~60℃下反应制备得到中间体5；

(5)取中间体5加入甲醇，乙醇或异丙醇溶剂，在钯碳或雷尼镍催化作用下，通入1~5个大气压的氢气，反应3~8小时，氢化得到利奈唑胺衍生物（Ⅰ）。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，步骤(1)所述的碱为三乙胺、吡啶或碳酸钾；碱的用量和中间体1的摩尔比是1:1~1:5。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，步骤(2)所述的反应溶剂为异丙醇，乙醇，甲醇，四氢呋喃或1，4二氧六环；反应温度为75℃~85℃。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，步骤(2)中间体2和环氧氯丙烷的摩尔用量比为1:1~1:2。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，步骤(4)所述的乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯。

本发明提供的另一种利奈唑胺衍生物的制备方法，其包括以下步骤：

（1）取权利要求2制备得到的中间体3和权利要求3制备得到的中间体4，在甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，在60℃~90℃，反应16~24小时，制备得到中间体6；

（2）取中间体6和乙酰化试剂，在二氯甲烷，四氢呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶剂中，在吡啶或三乙胺碱性条件下，在0℃~60℃下反应制备得到中间体7；

   （3）取中间体7加入甲醇，乙醇或异丙醇溶剂，在钯碳或雷尼镍催化作用下，通入1~5个大气压的氢气，反应3~8小时，氢化得到中间体8；

（4）取摩尔比为1:2~1:5的中间体8和碳基二咪唑，在二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃溶剂中，在20℃~60℃下，反应3~16小时，得到利奈唑胺衍生物（Ⅱ）。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，中间体3和中间体4的摩尔比为1:1~1:1.5。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，步骤（2）所述的乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯。

作为优选方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制备方法，步骤（2）所述的中间体6和乙酰化试剂的摩尔用量比为1:1~1:1.5。

有益效果：本发明提供的利奈唑胺衍生物制备方法和现有技术相比具有以下有点：

1、本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，制备得到的化合物纯度高，生产成本低，可实现工业化大生产。