[发明专利]一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol）中文名称：氟洛芬、氟苯尼考、氟甲砜霉素，中文全称：[R--(R1.T)]-2,2-二氯-N-{氟甲基)-2-羟-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，用于治疗敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著。

现有技术中，通过其中间体环合物（名称为D-苏式-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，其结构式如下）经Ishikawa氟化剂进行氟化、弱酸下水解，最终得到氟苯尼考。

现有技术中其中间体环合物的合成，主要通过原料D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、硼氢化钾和二氯乙腈经过多步反应得到。如申请号为200910026195.6的专利公开了一种D-苏式-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法，该方法包括以下步骤：

100份的D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于500份～700份甲醇中，加入24份～27份的钾硼氢，反应温度为30-50℃，反应4～8小时，回收甲醇至80份-150份，加入230份-300份甘油，用酸中和反应溶液，调节溶液pH为7-10，加入42份～45份二氯乙腈，生成D--苏式-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。

申请人在实现本发明时发现现有技术存在以下问题：

1、合成氟苯尼考中间体环合物生产周期长，总合成反应时间为60-65小时，且后处理困难。主要是由于后期蒸馏甲醇（需要基本蒸馏完全）时间长，难蒸馏彻底，且蒸馏后的残余物呈粘稠状，难以搅拌，导致操作困难。

2、氟苯尼考中间体环合物的合成收率（以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯计）偏低，收率为85%左右。

发明内容

为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法，首先通过使用催化剂来减少反应时间，再分两步来合成氟苯尼考中间体环合物，第一步先合成甲砜胺盐酸盐或者甲砜胺硫酸盐，第二步采用甲砜胺盐酸盐或者甲砜胺硫酸盐与二氯乙腈反应合成氟苯尼考中间体环合物，在第一步反应中，不需要全部回收有机溶剂，只要蒸出一半左右的有机溶剂即可，蒸馏量少，蒸馏时间少，蒸馏容易，并且避免了蒸馏残余物呈粘稠状的问题，降低了操作难度。同时，该合成方法的合成收率（以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯计）达到90.5%以上。所述方案如下：

本发明实施例提供了一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法，该方法包括：

（1）以无水氯化钙为催化剂，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钾在-5-100℃于有机溶剂中进行还原反应得到甲砜胺有机溶液，在甲砜胺有机溶液中加入盐酸或者硫酸进行酸化，控制pH2-3，减压蒸出部分（蒸出的馏分为有机溶剂总量的一半左右即可，具体蒸出有机溶剂总质量的45-60%）有机溶剂，降温结晶，分离得到甲砜胺盐酸盐或者甲砜胺硫酸盐。其反应式如下：

其中，在步骤（1）中，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、无水氯化钙和硼氢化钾的质量比为1：0:1-0.5：0.2-0.3。

其中，在步骤（1）中，还原反应的温度优选为0～70℃，更优选为40～50℃。还原反应的反应时间为2～10小时，优选为3～6时，更优选为4小时。

其中，在步骤（1）中，有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇。

其中，在步骤（1）中，硫酸可以为98wt%浓硫酸，盐酸可以为30-36.5wt%浓盐酸，优选使用98wt%浓硫酸，进而合成甲砜胺硫酸盐。

其中，经检测，步骤（1）的摩尔收率为95-99%。

（2）将步骤（1）得到的甲砜胺盐酸盐或者甲砜胺硫酸盐溶于有机溶剂中，用碱调节pH7-7.5，在30-70℃与二氯乙腈进行环合反应，反应完成后降温结晶，分离得到氟苯尼考中间体环合物。其反应式如下：

其中，在步骤（2）中，甲砜胺盐酸盐或者甲砜胺硫酸盐与二氯乙腈的质量比为1：0.35-0.45。

其中，在步骤（2）中，环合反应的温度优选为40～60℃，更优选为48～52℃。环合反应的反应时间为14-20小时，优选为15小时。

其中，在步骤（2）中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或丙三醇等中的一种，优选为异丙醇。