[发明专利]一种七氟醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及可吸入麻醉药的制备方法，具体涉及一种七氟醚的制备方法。

背景技术

七氟醚，又叫七氟烷或七氟异丙甲醚，化学名：氟甲基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚，是一种用于全身麻醉诱导和维持的吸入式麻醉剂药。相比较于其他的吸入式麻醉剂，如代氟醚(CF₃CHFOCHF²)、异氟醚(CF₃CHClOCHF₂)、安氟醚(ClFCHCF₂OCHF₂)，七氟醚具有当代吸入麻醉剂的理想特性——快速失去自觉性与快速恢复性，故自1995年在美国被批准上市后，引起了较大的关注。

经过近几十年的技术发展，七氟醚制备方法围绕氟化剂的不同经历了几个发展阶段，使制备条件变得不苛刻、制备工艺变得简单，后处理方法和三废排放减少，而且产率和纯度大大提高，从而使的工业化大规模生产变的更加容易实现。专利US3683092介绍了利用BrF₃作为氟化剂制备七氟醚的方法。该方法首先利用六氟异丙醇与三聚甲醛制备双六氟异丙基甲醚，然后利用BrF₃与双六氟异丙基甲醚氟化制备七氟醚。该制备方法不足之处就是产率低，副产物较多。专利US4996371报道了使用六氟异丙醇、溴代乙酸在碱性条件下制得的六氟异丙氧基乙酸为中间体，后者再通过BrF₃制备七氟醚，产率90%。

由于BrF₃价格昂贵，七氟醚制备过程所用氟化剂转移到了以无水HF为主。专利US4250334报道了六氟异丙醇、聚甲醛、浓硫酸、无水氟化氢为原料的一锅法制备七氟醚，转化率33-38%。专利US5990359报道了室温加压条件下，98%浓硫酸、六氟异丙醇、氟甲醚(甲醛与HF制备)反应制备七氟醚，产率55－60%。专利US5811596报道了用聚醚与96%硫酸、无水HF反应制备七氟醚，产率≥80%。专利US5886239报道了一种利用阻碍铵盐的优异特性制备七氟醚的新方法。该方法首先利用阻碍胺（如三乙胺）与无水HF共混一段时间形成一种胺盐，利用该胺盐与六氟异丙基氯甲基醚进行氟化反应制备七氟醚。专利CN1244187C也报道了一种改进阻碍铵盐制备七氟醚的方法，将七氟醚产率提高到了79%。

利用无水HF作为氟化剂制备七氟醚由于实验条件较为苛刻，对实验设备的要求高，投入的费用大，也存在较大的安全隐患，为此人们将寻求替代无水HF的氟化剂定位在了碱性金属氟化物。专利US3689571率先报道了通过两步法制备七氟醚的方法。该方法首先利用氯气与双六氟异丙基甲醚制备六氟异丙基氯甲基醚，后者再在四氢呋喃溶剂中与无水KF进行氟化反应。专利US6100434报道了六氟异丙醇、聚甲醛、无水三氯化铝制备六氟异丙基氯甲基醚，然后使用碱金属氟化剂制备七氟醚，产率71%。专利US6245949报道了六氟异丙醇与聚甲醛在ZnCl₂存在下反应得到双六氟异丙醇聚甲醛衍生物，利用无水AlCl₃氯甲基化得到六氟异丙基氯甲基醚，然后与无水KF和PEG-400条件下制备七氟醚，产率51%。

专利CN1699319C报道了通过改变不同活化剂(18-冠-6)活化氟化剂进行卤素交换反应制备七氟醚，产率≥85%。专利CN101337863B报道了在酸的催化作用下，六氟异丙醇和甲醛等同物先形成双六氟异丙醇缩甲醛衍生物，再利用此物与无水三氯化铝形成六氟异丙基氯甲基醚，最后利用KF氟化制备七氟醚，收率84.0%。

专利WO2008037039和WO2008037040报道了一种制备七氟醚的方法，通过缓慢地将浓硫酸加入六氟异丙醇、甲醛等同物和氯化试剂混合物，制备氯甲醚，然后再加入氟化剂反应从而得到七氟烷。但这两篇专利将氯化试剂限定为草酰氯、二氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷以及氯化亚砜。

尽管在现有技术中公开了多种以六氟异丙醇为原料制备七氟醚的方法，但是这些方法仍然存在诸多不足，例如不适于工业化生产，反应不完全，产率比较低，原料需要回收；反应条件苛刻如需加压、设备需耐腐蚀；反应试剂或溶剂非环境友好。此外，这些方法还存在副产物多其成分复杂的缺点。因此，目前仍然存在开发一种制备七氟醚新方法的需求，来克服现有技术中存在的诸多不足与缺点，更好地实现七氟烷的产业化。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种产率高，易于工业化生产的七氟醚制备方法。