[发明专利]利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法及制剂

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域，具体是涉及一种利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法及利用该方法得到的疏水性抗肿瘤药物的注射型制剂。

背景技术

许多抗肿瘤药物通常具有多个负面特征，例如：在水中溶解度低，难以直接使用；靶向性差，对机体存在毒副作用；血浆半衰期过短，必须接连重复给药；肿瘤对化疗处理的耐药性等。一些活性较高的抗肿瘤药物，诸如喜树碱、紫杉醇、长春碱和多西紫杉醇等，由于它们水中的溶解度太低，不能直接静脉给药，必须借助增溶剂或剂型技术。

紫杉醇类药物通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，主要适用于卵巢癌和乳腺癌。泰素（Taxo1）是第一个批准上市的紫杉烷类抗肿瘤药物，主要适应症包括非小细胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等，制剂中使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1:1的混合液作为助溶剂，但这种助溶剂可以导致多种不良反应，比较明确的包括过敏反应和神经毒性。目前，有许多紫杉醇制剂步入临床研究阶段。如紫杉醇维生素E乳剂（TOCOSOL），该药在2005年经FDA批准进行III期临床试验，但是实验失败，此外，还有多聚谷氨酸紫杉醇（XyotaxTM），二十二碳六烯酸紫杉醇（Taxoprexin）以及紫杉醇微球（Paclimer）等。紫杉醇类药物仍有很大的应用前景和发展空间。

喜树碱类药物可特异性地抑制拓扑异构酶I的活性，是继紫杉醇后又一类很有发展前途的抗癌药。7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），是抗肿瘤药盐酸伊立替康的活性中心，可与VP-16，阿霉素，博来霉素联用治疗非小细胞肺癌、直肠癌等，是喜树碱的重要衍生物之一。SN-38具有很强的抗癌活性，对某些肿瘤细胞SN-38的活性较盐酸伊立替康强100-l000倍，但其在大部分可静注溶剂中都不溶解，限制了其应用。虽然目前已有SN-38制剂进入临床试验，但仍没有SN-38制剂上市。

在临床上，已通过FDA批准的两种喜树碱类药物盐酸伊立替康和拓扑替康，是分别通过对SN-38以及10-羟基喜树碱进行官能团修饰得到的前体药物，通过改善喜树碱类药物的水溶性达到临床给药的要求。

将药物键合到水溶性载体上是一种重要的增加药物水溶性的方法。通常的载体有树枝状大分子、聚合物、蛋白质以及多肽等。例如，Goldberg等人将SN-38键合到树状大分子PAMAM上，获得了较好的水溶性。尽管该键合药物稳定性好，体外可抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞细胞周期停滞及细胞凋亡等，但该药物的体外抗癌活性远远低于游离的SN-38，相关的体内抑瘤研究尚未见报道。（Goldberg DS,Vijayalakshmi N,Swaan PW,et al.G3.5pamam dendrimers enhance transepithelial transport of SN-38while minimizing gastrointestinal toxicity[J].Journal of Controlled Release,2011,150(3):318-325.）。EZN-2208是聚乙二醇接SN-38的一种水溶性良好的纳米药物，用于恶性非霍奇金淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤的临床前研究，对于一些实体瘤和结肠癌已经进入临床研究阶段，但EZN-2208的载药量只有3.6%（Kurzrock R,Goel S,Wheler J,et al.Safety,pharmacokinetics,and activity of EZN-2208,a novel conjugate of polyethylene glycol and SN-38,in patients with advanced malignancies[J].Cancer,2012,118(24):6144-6151.）。尽管研究表明EZN-2208在动物实验中具有良好的抗癌活性，但载药量过低将极大地限制其临床应用价值，因为大量注射无治疗活性的载体材料将会加重机体的代谢负担，影响其正常功能的发挥进而导致严重的毒副作用。

另一种重要方式是将药物包埋在脂质体或者高分子两亲性聚合物中。大量研究表明，包埋法可以增加不溶性药物的水溶性，通过形成一定大小的纳米颗粒，可以有效利用肿瘤EPR效应。