[发明专利]一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法，特别地，涉及一种集速释、缓释和肠溶迟释于一体的曲司氯铵缓释组合物及其制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症（Overactive bladder，OAB）是排尿功能障碍常见的临床表现之一，国际尿控协会（International Continence Society，ICS）将其定义为逼尿肌无意识收缩，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状，表现为尿频、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等症状。2007年，由中华医学会泌尿外科学分会颁布的《膀胱过度活动症诊断治疗指南》将OAB定义为：“一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁”。

曲司氯铵临床上用于治疗膀胱过度活动症（OAB），其是一种抗胆碱类药物。抗胆碱类药物也是目前临床治疗OAB的一线药物，其通过选择性作用膀胱，阻滞介导逼尿肌收缩的M受体，阻断乙酰胆碱与M受体结合，抑制逼尿肌不自主收缩，改善膀胱功能。区别于其他几种抗毒蕈碱药物，曲司氯铵为季铵盐，具有很低的油水分配系数，很难通过细胞膜，中枢神经系统通透性较低，难以通过血脑屏障，因而与OAB治疗相关的不良反应相对较少。但是，由于OAB治疗的疗程较长，因此，临床上仍会使患者产生不良反应，如口干、便秘、头痛等，这些临床使用上产生的不良反应往往是导致患者停止治疗的主要原因，因此降低曲司氯铵的不良反应成为OAB药物治疗中亟待解决的问题。

目前，国内上市的均为曲司氯铵速释剂型，如曲司氯铵片及曲司氯铵胶囊（20mg，每天两次）。该类药物属于改善症状药物，需要长期使用，这些速释类型的药物，服用次数多，长期用药难以坚持、容易遗忘等，还会产生因突释引起的反胃、眼干、便秘及中枢神经系统毒性等副作用。对此，美国ALLERGAN INC公司开发上市了曲司氯铵缓释胶囊，并在US2005191351A1和US2013089607A1中公开了其曲司氯铵缓释胶囊。该曲司氯铵缓释胶囊是由三种不同释放性质的微丸（或其中两种）混合填充而成，即，其涉及速释、缓释、迟释（肠溶型）三种微丸，为此，需要进行三种不同的包衣操作，制备工艺繁琐，还需要配合特殊的实验设备完成。另外，该曲司氯铵缓释胶囊应用大量辅料，尤其是滑石粉和丙烯酸树脂用量较大。虽然两种辅料在少量的情况下是无毒无刺激性的，但是目前已有报道指出，大量使用丙烯酸树脂时有急性和慢性不良反应，而滑石粉吸入后有刺激性，而且长期的大量接触会导致肺尘症等。

为了解决上述技术问题，本发明人针对目前市场上该种产品的缺陷，提出了一种新型的曲司氯铵缓释组合物，其以缓释材料、肠溶材料及曲司氯铵混合作为缓释包衣层，集速释、缓释和肠溶迟释功能于一体，释药行为、血药浓度稳定，只需每日给药一次。该新型的曲司氯铵缓释组合物一方面可降低患者的不良反应，并大幅度降低辅料用量，提高用药安全性；另一方面，只需进行一次包衣操作，简化了工艺步骤，提高效率，降低成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的曲司氯铵缓释组合物。

本发明的另一目的在于提供所述曲司氯铵缓释组合物的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种曲司氯铵缓释制剂，包括曲司氯铵缓释胶囊和曲司氯铵缓释片。

为了实现上述目的，本发明所涉及的一种曲司氯铵缓释组合物，包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的载药层、包裹在载药层上的隔离层和包裹在隔离层外的缓释包衣层；按重量份计，所述空白丸芯为40～60份，所述载药层为20～30份，所述隔离层为1～5份，所述缓释包衣层为20～30份；

所述载药层的活性药物为曲司氯铵；所述缓释包衣层由19～26重量份的缓释材料、0.8～1.8重量份的肠溶材料及0.2～1.2重量份的曲司氯铵组成。

优选地，按重量份计，所述空白丸芯为40～50份，所述载药层为25.5～30份，所述隔离层为3～4份，所述缓释包衣层为20.5～27份。

本发明中，优选地，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或多种；所述空白丸芯的粒度优选为30～35目。

本发明中，优选地，按重量份计，所述载药层由曲司氯铵15～22.5份、粘合剂2～3份及抗黏剂3～4.5份组成。

其中，所述粘合剂优选为羟丙甲基纤维素和/或羟甲基纤维素；所述抗黏剂优选为滑石粉和/或硬脂酸镁。

本发明中，优选地，所述隔离层由欧巴代构成。