[发明专利]一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统及其构建方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统及其构建方法。 

背景技术

癌症是一个全球主要的死亡原因。据世界卫生组织（WHO）统计，每年世界上有1000万人患上癌症，而死于癌症的人数约600万，占全球死亡人数的12%。我国每年新增癌症患者180万，死亡140万，平均每3分钟就有1.3人死于癌症，而且癌症的发病率呈急剧上升趋势，因此，癌症的治疗具有重要的意义。肿瘤的治疗手段包括手术治疗，放化疗，生物免疫等，化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭，缺乏选择性。此外，药物本身的理化性质缺陷，如分子大小、溶解性、渗透性、稳定性、与血浆蛋白结合等，也极大限度地影响了药物的疗效。因此提高药物在肿瘤部位的浓度，减少药物在正常组织器官中的分布，研制有效地肿瘤靶向给药系统显得尤为迫切。 

树状大分子是高度枝化的单分散大分子，其分子结构由中心核、重复单元以及末端基团构成，具有高度的几何对称性。低代数的树状大分子是开放的结构，但随着代数的增长，其整体结构逐渐呈现球形，内部存在空腔，可以包裹药物分子。树状大分子的精密骨架结构可以很好地保护其携带的药物，而大量的末端基团可以选择性的进行改性或偶联以提高生物利用度。树状大分子规整的分子结构和单一分散性较其它的纳米颗粒相比有明显的优势，作为药物、基因、疫苗载体或是生物探针在体内使用时可以提高其在生物体内的有效分布。 

血液和正常组织细胞外液的pH（extracellular pH，pHe）均维持在7.4，正常组织细胞内液的pH（intracellular pH，pHi）为7.2。但是肿瘤组织的pHe值在5.5～7.3之间，相比血液和正常组织偏酸。研究发现这是由于肿瘤组织处于缺氧状态，通过无氧糖酵解途径进行能量代谢所致。肿瘤细胞的旺盛生长伴随着糖酵解产物乳酸的大量产生，肿瘤部位的血管分布混乱导致生成的乳酸不能被有效清除，从而形成了肿瘤细胞外的酸性环境。进而载药复 合物被内吞入胞，在胞内转运的过程中也经历一系列酸性微环境，从内涵体pH5～6的环境到溶酶体中pH4～5的环境。基于上述肿瘤组织特定的生理环境，pH敏感性聚合物载药系统逐渐受到研究者的关注。目前，基于EPR效应设计肿瘤被动靶向药物制剂已经成为抗肿瘤药物研究设计的一种有效手段。肿瘤组织细胞膜上存在多种特异性受体，如转铁蛋白受体、αvβ_3/5受体、叶酸受体、低密度脂蛋白受体、肿瘤坏死因子受体家族和超家族等，有些受体已证实可作为肿瘤靶向的靶点，提高靶向效率。通过配体-受体介导的环境响应主动靶向给药系统已经成为癌症治疗研究的热点。 

发明内容

本发明目的是：提供一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，该递药系统能够实现药物的主动靶向和被动靶向结合以及在肿瘤微环境以及细胞器内响应释药等多种功能，有利于提高靶向效率和药物在肿瘤部位的蓄积，增强药效。 

本发明的技术方案：一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统，其特征在于包括树状聚合物Dendrimers、抗肿瘤药物Drug、未修饰配体的亲水嵌段和具有特异性肿瘤识别能力的靶向配体链，所述树状聚合物Dendrimers为中心，未修饰配体的亲水嵌段和靶向配体链均连接至其表面，所述抗肿瘤药物Drug通过酸敏感化学键链接至树状聚合物表面； 

其中所述树状聚合物选自表面带有胺基的树状聚合物； 

所述亲水嵌段选自聚乙二醇PEG； 

所述靶向配体链为聚乙二醇—靶向配体嵌合物PEG-X，其中的靶向配体X选自乳糖、半乳糖、壳聚糖及其修饰物、叶酸、多肽、单克隆抗体中的一种； 

所述酸敏感化学键选自腙键hyd； 

所述抗肿瘤药物Drug为阿霉素及其盐酸盐。 

进一步的，本发明中抗肿瘤药物、未修饰配体的亲水嵌段和靶向配体链三者基于树状聚合物Dendrimers的摩尔百分百计分别为：Drug5%-10%，PEG5%-10%和PEG-X3%-15%。 

进一步的，本发明中所述表面带有胺基的树状聚合物Dendrimers是指 聚酰胺-胺PAMAM、聚丙烯亚胺PEI和聚赖氨酸PLL中的一种。所述聚酰胺-胺PAMAM进一步优选3.0代～5.0代的聚酰胺-胺PAMAM之一，其中最为优选的是4.0代的聚酰胺-胺PAMAM。