[发明专利]3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物及其在制备降糖降脂药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物，及其在制备降糖、降脂、治疗或预防糖尿病、肥胖症的药物或保健品中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸化是一种重要的调节信号转导的翻译后修饰方式。在体内酪氨酸的磷酸化是可逆的动态过程，其磷酸化和去磷酸化分别由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)来调节。PTPs是信号转导途径中的重要成员，在人类健康和疾病的发生发展中起着关键作用。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatase1B,PTP1B)是最早被纯化和确定生物学特征的蛋白酪氨酸磷酸酯酶。糖尿病和肥胖症都伴随着胰岛素敏感组织中的胰岛素敏感性降低即胰岛素抵抗，目前实验证据表明，PTP1B对胰岛素受体及其底物的磷酸化水平起着重要的负调控作用，通过抑制PTP1B的活性，有助于提高外周组织对胰岛素的敏感性。遗传学证据表明，PTP1B基因缺失的小鼠能维持正常的生理状态，并且能够改善对血糖的控制并对高脂类食物诱导的肥胖有一定的抵抗能力。两篇具有里程碑意义的文献报道了具有PTP1B缺陷的小鼠对胰岛素的具有更高的敏感性，可以显著的提高对血糖的控制能力，并且对饮食诱导的肥胖具有明显的抑制作用（Elchebly M.et al.Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase1B gene.Science1999;283:1544-8.;Klaman LD.et al.Increased energy expenditure decreased adiposity and tissue-specific insulin sensitivity in protein-tyrosine phosphatase1B defcient mice.Mol Cell Biol2000;20:5479-89.）。而且PTP1B反义寡核苷酸能够显著减少PTP1B酶水平的表达，从而使得血糖水平正常化，提高对胰岛素的敏感性（Zinker BA et.al.,PTP1B antisense oligonucleotide lowers PTP1B protein,normalizes blood glucose,and improves insulin sensitivity in diabetic mice.Proc Natl Acad Sci USA2002;99:11357-62.;Gum RJ et al.,Reduction of protein tyrosine phosphatase1b increases insulin-dependent signaling in ob/ob mice.Diabetes2003;52:21-8）。因此，PTP1B是一个有效的治疗糖尿病和肥胖症等胰岛素抵抗类疾病的药物作用靶点，寻找具有成药性的高活性抑制剂对于糖尿病和肥胖症等疾病的治疗中有着广阔的应用前景。

到目前为止，有少量文献或专利公开3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物的具有抗肿瘤、抗炎（Swagatika Das et.al.,Europ J Med Chem,2013,64:321-328；Martina Bazzaro et.al.,J Med Chem.2011,54:449-456;Babasaheb Yadav et.al.,Bioorg Med Chem,2010,18:6701–6707;PCT专利申请WO2012021692A1，发明名称为CURCUMIN ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF；中国专利申请CN201110139209.2，发明名称为“新型成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂”，公开号CN102293770A；中国专利申请CN201310032627.0，发明名称为“一种（3E，5E）-3,5-双哌啶-4-酮类似物及其制备方法与应用”，公开号CN103044322A）。前述的中国专利申请CN201310032627.0中公开了一种3,5-二(2，6-二卤代苯亚甲基)-哌啶-4-酮类衍生物具有11β-HSD1抑制作用。

本技术领域一直致力于寻找新的3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物，能够具有抑制PTP1B的活性，进一步开发成为降糖、降脂、治疗或预防糖尿病、肥胖症的药物或保健品。