[发明专利]SRC激酶抑制剂对溶骨性病变的抑制

说明书

本申请是申请日为2006年6月16日，发明题目为“Src激酶抑制剂对溶骨性病变的抑制”，申请号为200680029746.9的分案申请。

本申请要求2005年6月17日提交的美国临时专利申请序列号60/691,933的优先权，通过参考将其以整体引入本文。

发明背景

I．发明领域

本发明总地涉及细胞生物学、细胞生理学、医学和肿瘤学领域。更特别地，它涉及在有此需要的患者中调节破骨细胞发生，特别是与癌症诱导的骨组织破坏有关的破骨细胞发生的方法。

II．相关技术的描述

乳腺癌是美国最常见的女性恶性肿瘤，是导致妇女癌症死亡的第二大原因。患乳腺癌的妇女有骨转移的危险。5到10%的乳腺癌患者在初期即存在向骨转移的疾病。患由转移性乳腺癌导致的溶骨性骨病的患者发生病理性骨折、骨痛、脊髓压迫和高钙血症的危险增加。当前治疗骨转移的护理标准是二碳磷酸盐治疗，它延迟了骨骼事件，但不能完全阻止它们。此外，不是所有的患者都会对该治疗有应答。在需要更有效的治疗的同时，也需要对该疾病进行进一步的生物学和分子水平的剖析。NF-κB的受体激活剂(RANK)及NF-κB配体的受体激活剂(RANKL，也称作TRANCE/ODF/OPGL)是破骨细胞发生的重要介质，与多种疾病有关，包括类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨巨细胞瘤、佩吉特病、转移性乳腺和前列腺癌、多发性骨髓瘤和家族性膨胀性骨质溶解（familial expansile osteolysis）。护骨蛋白(OPG，也称作OCIF/TRl)是一种可溶的、诱杀型受体，可以抑制RANKL结合到它的细胞表面受体RANK上。

RANKL、RANK和OPG的敲除型小鼠模型表明了这些分子在破骨细胞发生(即，骨再建)中具有重要作用。这些分子的生物学重要性通过靶向破坏OPG诱导严重的骨质疏松症，通过靶向破坏RANKL或OPG的过度表达诱导骨硬化症得以理解。因此，破骨细胞的形成可以归于骨髓微环境中RANKL和OPG的相对比例，该平衡的改变可能是很多代谢性骨疾病中骨丢失的主要原因。与RANKL-/-小鼠类似，RANK的靶向破坏也导致了骨硬化症表型。RANK-/-和RANKL-/-小鼠都显示了缺乏破骨细胞，表明这些分子是破骨细胞发生的必要条件。此外，RANK和RANKL是淋巴结器官发生及早期B和T细胞发育所需要的。此外，缺乏TRAF6、c-Src、c-Fos或NF-κB亚基p50/p52的小鼠也显示了骨硬化症表型；尽管这些突变小鼠具有破骨细胞，但这些细胞显然在骨再吸收中有缺陷。因此，RANKL和RANK以及它们的细胞质信号传递分子是调节正常的骨内稳态的统治性因子。

RANK/RANKL/OPG在骨再建中的重要性和大多数癌诱导的骨组织破坏是由于破骨活性增强之间的关系，提示RANK/RANKL/OPG在骨疾病和癌症中具有重要作用。除了RANK/RANKL/OPG与骨质疏松症有关外，近来的报道提示这些分子在其它疾病包括类风湿性关节炎、骨巨细胞瘤、佩吉特病和家族性膨胀性骨质溶解(由于RANK的外显子1中的突变)中的潜在作用。转移性乳腺和前列腺癌具有作为骨中的转移灶侵入和生长的能力，导致了溶骨性病变。在其中肿瘤导致增加的破骨细胞发生和骨组织破坏的转移性肿瘤小鼠模型中，全身施用OPG减轻了肿瘤介导的骨组织破坏和与骨癌有关的疼痛。因此，靶向于RANK信号转导机制可能可以用作一种治疗策略来抑制不希望的与癌症和代谢性骨疾病有关的骨组织破坏。需要另外的策略来防止与转移性癌症有关的不希望的骨组织破坏或者伴随骨丢失或与骨丢失有关的病症。

发明简述

根据本发明，提供结构式I，II，III，或IV的化合物：

式I

其中n是1-3的整数；X是N，CH，条件是当X是N时，n是2或3；R是1到3个碳原子的烷基；R(1)是2,4-二Cl，5-OMe；2,4-二Cl；3,4,5-三-OMe；2-Cl，5-OMe；2-Me，5-OMe；2,4-二-Me；2,4-二Me-5-OMe，2,4-二Cl，5-OEt；R(2)是1到2个碳原子的烷基，和其药学可接受的盐。

式II

其中n是2或3；R是1到3个碳原子的烷基；R(2)是1到2个碳原子的烷基，和其药学可接受的盐。

式III