[发明专利]一种制备普卡必利中间体1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域, 涉及制备普卡必利中间体1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺(结构I)的方法。 

                         

                                       I。

背景技术

普卡必利是由比利时Movetis NV公司研制的选择性5-H-₄受体激动剂，2009年10月欧洲医药管理局批准其单琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻不能缓解的女性便秘，普卡必利为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激5-HT_4a和5-HT_4b受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。 

在众多普卡必利合成路线中，1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺是必不可少的中间体之一，通常的合成方法是在高压条件下将取代的4-哌啶酮直接还原成胺，但反应条件比较苛刻，收率低，并不适合工业化生产，此外也有文献先将哌啶酮还原成肟，再将肟还原成胺，但此类合成方法通常会选择一些价格比较昂贵且危险的催化剂，例如氢化铝锂，所得产品纯度也不高。 

基于以上问题，本发明提供一种新的合成路线（见下），该路线以4-哌啶酮为原料。该方法具有原料易得，反应条件温和，产品收率高的特点。 

。 

发明内容

本专利提供一种制备普卡必利中间体1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的方法,包括以下步骤： 

1）将1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶酮溶于有机溶剂中，再加入适量还原剂，在一定反应温度下搅拌，反应完全后得到1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶醇。

2）1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶醇溶于有机溶剂，加入适量对甲苯磺酰氯、三乙胺在一定的反应温度进行酯化反应，得到1-（3-甲氧基丙基）-4-对甲基苯磺酸酯哌啶。 

3)1-（3-甲氧基丙基）-4-对甲基苯磺酸酯哌啶与邻苯二甲酰亚胺反应，再在碱性条件下水解得到1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺。 

本专利提供的普卡必利中间体1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的合成方法，其特征在于，第一步的反应溶剂包括C1-C4醇类、乙酸乙酯、甲苯和环已烷，其中优选乙酸乙酯；第一步所使用的还原剂包括硼氢化物、催化氢化，其中优选硼氢化钠；第一步反应的温度为-40-120℃，其中优选25℃；催化氢化方法，氢源为氢气，催化剂为钯碳和雷尼镍，其中优选钯碳； 第二步的反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯，其中优选二氯甲烷；第二步酯化反应的反应温度包括-40-120℃，其中优选0--~10℃；第三步水解反应使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和水合肼，其中优选水合肼。 

  

实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。  

实施例1：

将1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶酮7.5g，硼氢化钠3.0g，乙醇100mL加入到250mL三口瓶中，室温反应1h，过滤，浓缩滤液，得到1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶醇，收率75%。

实施例2：

将1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶醇12.4g加入到250mL三口瓶中，冰浴下加入対甲苯磺酰氯13.0g，二氯甲烷100mL，滴加三乙胺6.9g，滴加完毕后反应16h,过滤，蒸出二氯甲烷后即得1-（3-甲氧基丙基）-4-对甲基苯磺酰酯哌啶，收率80%。

实施例3：

250mL三口瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾10.0g，二氯亚砜70mL，加热至50℃，加入1-（3-甲氧基丙基）-4-对甲基苯磺酰酯哌啶26.8g，反应10h,减压旋出溶剂，残余物倒入水中，过滤得1-（3-甲氧基丙基）-4-邻苯二甲酰亚胺哌啶，收率85%。

实施例4：

250mL三口瓶中加入12.5g1-（3-甲氧基丙基）-4-邻苯二甲酰亚胺哌啶，100mL甲醇，4.8mL 85%的水合肼溶液，加热回流2h，过滤。滤液减压蒸出一部分甲醇，往残余物中加浓盐酸10mL，过滤，经后处理得白色固体，收率80%。