[发明专利]硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用

权利要求书

1.具有抗肿瘤活性的硫取代鬼臼毒素类衍生物或其盐，其结构式为式(Ⅴ)所示：

其中，R₁选自

R₂是氢或CH₃。

2.一种制备权利要求1所述硫取代鬼臼毒素类衍生物的方法，该方法包括以下步骤：

通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到鬼臼毒素的C环4位；

或者通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位；

或者将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）或4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯进行磺酰胺化反应；

或者将4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑进行反应，将反应产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯进行磺酰胺化反应。

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的亲核取代反应在以下条件下进行：将鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素溶于三氟乙酸中，再加入3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑，搅拌进行反应，即得。

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素与3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑的摩尔比为1:1。

5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的磺酰胺化反应为：将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）或者4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应的产物分别和干燥的二氯甲烷混合，加入4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯，冰浴条件下再加入三乙胺，室温搅拌，即得。

6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：在磺酰胺化反应中，4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）或者4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应的产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的摩尔比为1:2。

7.按照权利要求2-6所述的方法，其特征在于：所述的搅拌为转速为50～800转/分钟真空搅拌，所述的反应温度为-20～20℃，所述的反应时间为1～6小时；优选的搅拌转速为600转/分钟，优选的反应温度为-10～10℃，优选的反应时间为1小时。