[发明专利]硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及鬼臼毒素类衍生物及其合成方法，尤其涉及硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成和纯化方法，本发明进一步涉及它们在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼臼毒素类衍生物领域。

背景技术

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)，其结构如图1中式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素是从鬼臼毒素类植物（如：小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等）中提取的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用。

发明内容

本发明目的之一提供一类具有良好抗肿瘤活性的硫取代鬼臼毒素类衍生物；

本发明目的之二是提供一种制备或纯化上述硫取代鬼臼毒素类衍生物的方法；

本发明目的之三是将上述硫取代鬼臼毒素类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一类具有抗肿瘤活性的硫取代鬼臼毒素类衍生物或其盐，其结构式为式(Ⅴ)所示：

其中，R₁选自

R₂是氢或CH₃。

此外，式（Ⅴ）化合物的酸成盐也当然包括在本发明的保护范围之内，优选的，所述的酸成盐包括盐酸盐或磷酸盐等酸成盐。

3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并恶唑是具有刚性的芳香杂环化合物，如式（Ⅲ）所示，以其作为取代基团有利于鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位β构型的形成，3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑和4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的进一步磺酰胺化产物是很多具有抗肿瘤活性药物合成的中间体，以其磺酰胺化产物作为取代基团，得到抗肿瘤活性进一步提高，毒副作用降低的鬼臼毒素类衍生物。

本发明目的之二是提供一种制备上述式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括以下步骤：

通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到鬼臼毒素的C环4位得到式（Ⅴ）化合物中的化合物1-14；

或者通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位得到式（Ⅴ）化合物中的化合物19-31；

或者将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）或4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯通过磺酰胺化反应，得到式（Ⅴ）化合物中的化合物15～18和化合物32～33；

或者将4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑进行反应，将反应产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯通过磺酰胺化反应，得到式（Ⅴ）化合物中的化合物34-35。