[发明专利]全取代四氢呋喃衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种全取代四氢呋喃衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

四氢呋喃衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，也经常被发现存在于活性天然产物的合成。例如Hybocarpone(J.Am.Chem.Soc.2004，126，607)，Monensin A(Chem.Rev.2003，103，2921)，Phyllanthocin(J.Am.Chem.Soc.2005，127，11958)等。因此，发展新的合成方法用于取代四氢呋喃衍生物具有重要的意义。 

羰基叶立德参与的1，3-偶极环加成反应广泛应用于四氢呋喃的构建。2004年，Nair教授发现丙二酸二酯重氮，芳香醛在醋酸铑的催化下形成的羰基叶立德能被反式硝基烯捕捉，从而得到全取代的四氢呋喃。(J.Org.Chem.2004，69，1413.)。2009年，Fox教授也同样证明了α-烷基酯重氮同样能发生上述类似反应而获得很好的立体选择性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，1101.)。 

现有技术的缺点在于反应的重氮化合物仅限于丙二酸二酯重氮或α-烷基酯重氮，同时醛和偶极体也有一定的局限，这对于化合物的多样性以及进一步的衍生是不利的。 

发明内容

本发明提供了一种全取代四氢呋喃衍生物，其结构如式(I)所示， 

其中， 

Ar₁为苯基或带有取代基团的苯基； 

R₁为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、或取代肉桂醛； 

R₂为苯基或带有取代基团的苯基、氢、或酯基； 

R₃为硝基、或酯基。 

四氢呋喃衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，也经常被发现存在于活性天然产物的合成。例如Hybocarpone(J.Am.Chem.Soc.2004，126，607)，Monensin A(Chem.Rev.2003，103，2921)，Phyllanthocin(J.Am.Chem.Soc.2005，127，11958)等。因此，发展新的合成方法用于取代四氢呋喃衍生物具有重要的意义。 

羰基叶立德参与的1，3-偶极环加成反应广泛应用于四氢呋喃的构建。2004年，Nair教授发现丙二酸二酯重氮，芳香醛在醋酸铑的催化下形成的羰基叶立德能被反式硝基烯捕捉，从而得到全取代的四氢呋喃。(J.Org.Chem.2004，69，1413.)。2009年，Fox教授也同样证明了α-烷基酯重氮同样能发生上述类似反应而获得很好的立体选择性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，1101.)。 

现有技术的缺点在于反应的重氮化合物仅限于丙二酸二酯重氮或α-烷基酯重氮，同时醛和偶极体也有一定的局限，这对于化合物的多样性以及进一步的衍生是不利的。 

本发明还提出了一种如式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物的制备方法。本发明通过芳基乙酸酯重氮与肉桂醛或芳醛能在醋酸铑的催化下形成羰基叶立德，再与反式硝基烯等亲偶极体发生1，3-偶极环加成反应，形成新的全取代四氢呋喃衍生物制备方法，从而提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。 

本发明式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物的制备方法，芳基乙酸酯重氮、醛和亲偶极体在醋酸铑的催化下反应合成所述全取代四氢呋喃衍生物；所述制备方法的反应式为： 

式(II)中，Ar₁为苯基或带有取代基团的苯基；R₁为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R₂为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R₃为硝基、酯基。 

其中，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为2.0-1.0：2.0-1.0：1.0：0.1-0.01。 

优选地，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为1.5：1.3：1.0：0.01。 

其中，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲 酯。 

其中，所述醛是苯甲醛，对溴苯甲醛，肉桂醛，对甲氧基苯基肉桂醛，2-呋喃基肉桂醛。