[发明专利]具有光学活性的α-胺基β-羟基氨基酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及具有光学活性的α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

具有光学活性α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，如以下所示，例如，vancomycin(Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38，2096)和sphingofungin系列(J.Antibiot.1992，45，1692)等。

现有技术中大多数合成策略是利用化学或者酶催化的方法合成该类化合物，例如，Sharpless双羟基化反应(J.Am.Chem.Soc.1997，119，11734)，环氧化反应(J.Org.Chem.1996，61，2582)，不对称Adol反应(Chem.Soc.Rev.2010，39，1600)和不对称氢化亚胺反应(J.Am.Chem.Soc.1989，111，9134)等。例如，以重氮化合物，芳胺，乙醛酸酯，水为原料的四组分反应(Chem.Commun.，2013.DOI：10.1039／C3CC40546J)，其机理是重氮化合物在金属催化下与水形成氧叶立德，芳胺与乙醛酸酯在体系中原位制备亚胺，亚胺在手性磷酸的催化作用下手性捕捉氧叶立德，得到光学活性α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物。但是，现有技术的这些合成方法都具有多步操作、反应底物复杂等缺点。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种具有光学活性的α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物，其结构如式(I)所示，

其中，

R₁为苯基、带有取代基团的苯基、或烷基；

R₂为甲基、乙基、或苄基；

Ar为对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、或苯基。

具有光学活性α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构。现有技术中大多数合成策略是利用化学或者酶催化的方法合成该类化合物，例如，Sharpless双羟基化反应(J.Am.Chem.Soc.1997，119，11734)，环氧化反应(J.Org.Chem.1996，61，2582)，不对称Adol反应(Chem.Soc.Rev.2010，39，1600)和不对称氢化亚胺反应(J.Am.Chem.Soc.1989，111，9134)等。但是，现有技术的这些合成方法都具有多步操作、反应底物复杂，反应条件苛刻等明显的缺点。

本发明还提供了如式(I)所示的一种具有光学活性的α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物的合成方法，制备方法所用的原料价廉易得，制备路线短，操作简单。

本发明具有光学活性的α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物的制备方法，以重氮化合物、N-芳基取代甘氨酸酯、2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌和水为原料，以醋酸铑、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过三组分反应合成得到如式(I)所示的具有光学活性α-胺基-β-羟基氨基酸衍生物。

其中，

R₁为苯基、带有取代基团的苯基、或烷基等；

R₂为甲基、乙基、或苄基等；

Ar为对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、或苯基等。

本发明制备方法的反应式为：

其中，R₁为苯基、带有取代基团的苯基、或烷基等；

R₂为甲基、乙基、或苄基等；

Ar为对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、或苯基等。

本发明中，重氮化合物：N-芳基取代甘氨酸酯：2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌：醋酸铑：手性磷酸的摩尔比为(3.0-1.0)：1.0：(2.0-1.0)：(0.1-0.01)：(0.2-0.01)。

优选地，重氮化合物：N-芳基取代甘氨酸酯：2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌：醋酸铑：手性磷酸的摩尔比=1.5：1.0：1.0：0.01：0.05。