[发明专利]一种匹维溴铵的合成方法

说明书

本发明涉及一种匹维溴铵的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，合成新的中间体，通过该中间体合成匹维溴铵的反应条件温和，原料反应完全，减少副反应的发生，得到匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，大幅提高了产物顺式异构体的含量。

发明领域

本发明涉及治疗肠易激综合症药物匹维溴铵的合成方法，并提供一种合成匹维溴铵的新的中间体，以及该中间体的合成方法。

背景技术

肠易激综合征（IBS）是一种非常普遍的胃肠功能紊乱性疾病，占成年人群的14%-22%，以腹痛、腹胀、大便习惯性改变和性状异常为主要症状，是没有器质性改变的一种慢性肠功能紊乱性疾病。通过近年来人们的临床研究表明，匹维溴铵的治疗效果远优于同类其他药物，且安全、副作用少，患者对该药有良好的耐受性。

匹维溴铵由法国苏威制药公司开发，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的疼痛、肠蠕动异常及不适等疾病。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其他钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用，匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。其化学名为4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，具体结构式如下：

匹维溴铵具有旋光性，具有临床治疗效果的是其顺式异构体，而其旋光性主要来自关键中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜烷（式Ⅳ），式Ⅳ化合物不纯会引起后续的副反应发生，使得终产品纯度低不易精制。

关于匹维溴铵合成路线已有很多文献报道，大部分路线也都是先合成式Ⅳ化合物，再通过该关键中间体与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得匹维溴铵。

文献报道匹维溴铵的合成大致有三条路线，其中使用较多的是以β-蒎烯(1)为原料，与多聚甲醛缩合生成诺卜醇(2)，再氢化制得氢化诺卜醇(3)，(3)与氯乙基吗啉(4)缩合成中间体式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应得目标产物匹维溴铵，路线如下图所示。另一种是诺卜醇(2)先与4-(2-氯乙基)吗啉(4)缩合,再氢化,然后与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应制得匹维溴铵。第三条路线是诺卜醇先氢化，与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后，溴代，再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应制得匹维溴铵。此三条路线没有太大的区别，均是以诺卜醇或氢化诺卜醇与4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反应，在实验过程中我们发现，两原料都不能完全反应，导致生成的中间体式Ⅳ化合物杂质过多，而匹维溴铵的旋光性来自于其主要的中间体式Ⅳ化合物。式Ⅳ化合物不纯会引起后续的副反应，使得终产品纯度低不易精制。

发明内容

本发明提供了一种匹维溴铵新的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，反应条件温和，原料反应完全，避免了大量副反应的发生；并且，能够使匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，解决了产物中旋光性问题，有效提高了产物的顺式异构体含量。同时，本发明提供一种合成匹维溴铵的新的中间体（式Ⅲ），以及该中间体的合成方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种合成匹维溴铵的新的中间体化合物，其结构式如下：

同时，本发明提供了一种合成匹维溴铵新的中间体（式Ⅲ）的方法，步骤如下：

（1） 式Ⅰ化合物在缚酸剂的作用下与酰化剂反应，生成式Ⅱ化合物；