[发明专利]一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

布洛芬（IBUPROFEN，化学名称：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸），是一种最为常用的非甾体类解热镇痛药之一。本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。布洛芬最早于1968年在英国上市，其在解热镇痛方面具有显著的疗效，且毒性低，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和较少的不良反应，美国、英国相继批准将其从处方药转为非处方药。

目前，临床现有的布洛芬制剂为片剂、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、滴剂等，但均为口服制剂，不能满足无法吞咽以及术后患者的解热镇痛用药，特别是给胃肠道手术患者以及儿童用药带来不便，故该类患者只能通过注射的方式用药。目前，临床常用的镇痛类注射剂仅有阿片类的吗啡注射液和盐酸哌替啶注射液以及非甾体类的酮咯芬注射液，但阿片类药物会造成成瘾、镇静、呕吐、认知损伤以及呼吸抑制等不良反应，非甾体类酮咯芬有增加出血的危险，易出现胃肠道和肾并发症。众所周知，发热与疼痛是临床最为常见的疾病，用药群体极其广泛。故开发一种用于解热镇痛的、安全的、稳定的布洛芬注射液，具有重大的临床意义。

2009年6月，美国Cumberland公司利用布洛芬较强的解热镇痛作用与不良反应较少的特点，成功开发了布洛芬注射液，主要为不能口服的患者解除疼痛和退热，并获得美国FDA的上市许可，其商品名为“Caldolor”，这是布洛芬的首个注射制剂。该注射剂已申请中国专利，中国专利号为CN01823764.9，发明名称为“2－(4－异丁苯基)丙酸的药物组合物”，公开号为CN1585635，它是用精氨酸作增溶剂，以摩尔比为1：0.92的比例配制而成的水溶液，其上市规格为:400mg/4mL与800mg/8mL。但后续研究报道该注射液具有较强的刺激性，导致家兔血管明显瘀血、水肿（参见中国专利申请CN201010190146.9，发明名称为“一种低刺激性的布洛芬注射液”，公开号为CN102266285A）。另外，也有文献报道该注射液稀释给药时，极易析出药物沉淀（参见中国专利申请CN201010524942.1，发明名称为“一种布洛芬药物组合物”，公开号为CN101978945A）。我们分析认为，由于布洛芬本身具有一定的刺激性，而上市的布洛芬注射液是布洛芬的真溶液，其分子直接游离裸露在注射液中，与血管直接接触，故易出现血管刺激性反应。另外，布洛芬注射液是用精氨酸作增溶剂而制备的澄清溶液，处方中精氨酸浓度的大小将直接影响布洛芬的溶解度。临床用药时，需将其稀释在生理盐水注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注，这将必然导致精氨酸的浓度大幅下降，致使布洛芬的溶解度下降，故极易出现药物析出的问题，这给临床用药带来极大的安全隐患。

为了解决以上问题，人们围绕上市产品专利，依然以精氨酸为增溶剂，对布洛芬与精氨酸的比例进行适当的调整，有些还添加了其它氨基酸类物质与增溶剂，与精氨酸混合使用，如中国专利申请CN201010190146.9（一种低刺激性的布洛芬注射液，公开号为CN102266285A）、中国专利申请CN201010134500.6（含有布洛芬的注射剂及其制备方法，公开号为CN101810568A）、中国专利申请CN201010524942.1（一种布洛芬药物组合物申请号，公开号为CN101978945A）、中国专利申请CN201010277556.7（布洛芬注射液的制备方法，公开号为CN101940547A）等。我们认为，该类研究成果均是以精氨酸为主要增溶剂来实施的，未能从根本上解决市售布洛芬注射液的不足，只能是略有改善布洛芬的刺激性、布洛芬的溶解度而已。

鉴于上市的布洛芬注射液存在刺激性与稳定性差的不足，人们考虑将布洛芬制备成包裹的纳米注射制剂，开发出无刺激性的、稳定的布洛芬纳米注射液。临床常用的纳米注射制剂有脂质体注射液与脂肪乳注射液，但由于布洛芬的临床剂量较大，脂质体无法达到预期的载药量，故本领域技术人员想到了开发脂肪乳注射液。