[发明专利]一种醋酸可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体药物制备技术领域，特别是涉及一种醋酸可的松的制备方法。

背景技术

醋酸可的松是肾上腺皮质激素类药物，主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，能够减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理性反应。醋酸可的松还可以作为重要中间体，用于生产氢化可的松、甲基强的松龙等甾体药物，市场前景非常广阔。

《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零年）中介绍了醋酸可的松的制备工艺。其中一种制备工艺以表氢化可的松为起始原料，经过酯化、氧化得到醋酸可的松，该工艺对原料表氢化可的松的质量总收率为70%。表氢化可的松是氢化可的松生产过程中发酵副产物，其产量约占氢化可的松总量的20%，大量该副产物必须经过进一步结构改造生成醋酸可的松、氢化可的松等产品才能得以综合利用。国内绝大多数生产厂家是以表氢化可的松为原料进行醋酸可的松生产的。化学反应式如下：

上述传统生产工艺中氧化工序是以铬酐为氧化剂、氯化锰为氧化抑制剂来实现的。由于铬酐的强氧化性会进一步对化合物结构中的△^4（5）双键和17α-羟基进行氧化而产生甾核断裂的的副产物，尽管在氧化反应中采取降低反应温度、使用氧化抑制剂等措施也无法避免副产物的产生，致使收率偏低并对产品质量产生不利影响；在氧化工序产生的工业废水中含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺，其中的Cr⁶⁺为剧毒物质，该成分一旦摄入人体内达到一定数量会引起癌症。这些铬离子危害环境，给企业生产带来很大的环保压力。

近年来，以分子氧O₂、双氧水H₂O₂等绿色氧化剂的氧化清洁生产工艺逐步引起了人们的重视，利用绿色氧化剂替代铬试剂、锰试剂和高价碘试剂等传统氧化剂成为氧化反应领域的发展趋势。因为这些氧化剂具有传统氧化剂无法比拟的便宜易得、氧化副产物只有水、不产生污染物等优点。但在应用O₂和H₂O₂作为氧化剂时往往需要同时使用贵金属催化剂等，由于催化剂昂贵而且不能回收、重复利用，这些因素客观上限制了O₂和H₂O₂在氧化领域工业化生产中的广泛应用；《化学进展》2007，（19）11中介绍了利用2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基（TEMPO）及其衍生物进行醇氧化的研究进展：使用TEMPO/NaBr/NaOCl体系能够实现高选择性的醇氧化反应，TEMPO催化氧化通常在TEMPO、NaBr和NaOCl存在下，在pH=9、0-15℃和CH₂Cl₂为溶剂的条件下进行。虽然该氧化方法具有操作简单、反应条件温和等优点，但也存在昂贵的TEMPO难以回收、难以重复利用等明显缺点。另外，TEMPO催化氧化在进行甾体化合物醇氧化应用方面还面临以下困难：甾体化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性较强的有机溶剂中，而NaBr和NaOCl不溶于脂溶性较强的有机溶剂中。为了使氧化反应得以顺利进行，需要在反应体系中加入相转移催化剂。这些限制因素不利于实现TEMPO催化氧化在甾体化合物工业化生产方面的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种醋酸可的松的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。 

本发明的制备方法，其具体步骤如下：

乙酰化反应：以表氢化可的松为原料，通过一步乙酰化反应得到化合物表氢化可的松醋酸酯的溶液（乙酰化反应液）；

氧化反应：乙酰化反应完全后，中间体表氢化可的松醋酸酯不经过出料分离，在乙酰化反应液中通过一步氧化反应得到醋酸可的松粗品，再将醋酸可的松粗品脱色精制得到醋酸可的松精品；

本发明的一种醋酸可的松的制备方法中，乙酰化反应与现有技术基本相同，其特征在于氧化反应具体包括以下步骤：

氧化反应：乙酰化反应完全后，中间体表氢化可的松醋酸酯不经过出料分离，在乙酰化反应液中直接与次氯酸盐、碱金属溴化物发生氧化反应得到醋酸可的松粗品，再将醋酸可的松粗品加入至混合溶剂甲醇-二氯甲烷中脱色精制得到醋酸可的松精品。

在上述氧化反应中所用到的乙酰化反应液的较好的制备技术方案是：

乙酰化反应：以表氢化可的松为原料，在冰醋酸作溶剂，在催化剂醋酸钡的存在下，与醋酐发生乙酰化反应得到化合物表氢化可的松醋酸酯的溶液。

本发明的制备方法进一步说明如下：