[发明专利]一种17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮的改进合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的合成方法，特别是涉及一种17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮的改进合成方法。 

背景技术

17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮是生产氢化可的松、氯地孕酮、甲地孕酮、己酸孕酮、安宫黄体酮等甾体药物的重要中间体。对于该甾体化合物的制备，传统的合成工艺是先得到4-孕甾烯-3-酮结构，再得到17α-羟基结构。以3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮为原料进行沃氏氧化先得到16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮，再通过上溴、脱溴引入17α-羟基得到17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮。其中引入17α-羟基采用的上溴、脱溴方式是常用的合成工艺。上溴反应中使用氢溴酸开环，由于氢溴酸中含有不高于0.5%的游离溴，而游离溴很容易与△^4（5）双键发生加成反应而生成杂质；脱溴反应中使用活性镍作为催化剂，在氢解反应过程中生成的溴化氢对催化剂有毒化作用。为了防止△^4（5）双键被还原产生副产物，在带压氢化反应过程中采取带压滴加缓冲溶液的方式加以改善，从而增大了工业化生产操作的难度、提高了对设备的要求；并由于活性镍具有容易自燃的特性，对安全生产也造成不利影响。 

如果以3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮为原料进行沃氏氧化先得到16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3，20-二酮，再通过上氯、脱氯引入17α-羟基又会遇到以下困难：16-氯结构物的稳定性大于16-溴结构物，如果要使底物16-氯结构物反应完全，则无法避免地会出现脱氯反应与△^4（5）双键被还原副反应同时发生的现象。这样不仅严重影响收率，而且需要经过多次重结晶精制致使操作繁琐、工艺周期延长。 

发明内容

本发明的目的是提供一种17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。 

本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的： 

本发明的起始物3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮可以按照已有方法制备，也可以通过市售获得（如浙江仙居捷大医药化工有限公司等）。本发明的制备方法，其具体步骤如下：

步骤⑴：以3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮（Ⅱ）为原料，通过一步开环卤代的方法制备化合物16-氯-3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅲ）；

步骤⑵：将化合物16-氯-3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅲ）通过一步氢解脱氯的方法制备化合物3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅳ）；

步骤⑶：将化合物3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅳ）通过一步沃氏氧化的方法制备化合物17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（Ⅰ）。

本发明较好的技术方案是： 

步骤⑴是3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮（Ⅱ）在溶剂中，与氢卤酸发生开环卤代反应。其中所用的氢卤酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸；所用的溶剂选自乙酸或丙酸；物料的加入方式为将化合物3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮（Ⅱ）分次加入质量百分比浓度≥35%的精制盐酸与乙酸或丙酸中的一种组成的混合溶液中；化合物（Ⅱ）与质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的重量体积比为1：2～4；保温反应温度为15℃～30℃，保温反应时间为2～6小时。

步骤⑵是16-氯-3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅲ）在溶剂中，在敷酸剂和催化剂的存在下与氢气发生氢解脱氯反应。其中所用的溶剂为乙酸乙酯；所用的敷酸剂选自醋酸钠或三乙胺；所用的催化剂为钯炭，使用的钯炭为钯含量1%～5%的钯炭催化剂，优选钯含量2%的钯炭；反应温度为15℃～50℃，优选35℃～40℃；反应压力为0.02MPa～0.10MPa,优选0.03MPa～0.06MPa。 

步骤⑶是3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅳ）在甲苯作溶剂，在催化剂异丙醇铝的存在下与环己酮发生沃氏氧化反应。其中化合物（Ⅳ）与异丙醇铝的重量比为1：0.1～0.5；化合物（Ⅳ）与环己酮的重量体积比为1：3～6；回流反应时间为2～3小时。 

钯炭催化剂根据其中钯的有效含量常见规格有1%～5%，本发明采用的钯炭催化剂的规格为2%，若选用其他规格可按有效含量折算用量。