[发明专利]一种替尼类药物新晶型

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替尼类药物新晶型及其制备方法。

背景技术

舒尼替尼，其结构如式(I)所示，其L-苹果酸盐结构如式(II)所示：

可用于治疗晚期肾细胞癌等疾病。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、流动性、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，这些性质的差异可以影响生产工艺，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等产生不同的影响。

美国专利US6573293公开了舒尼替尼及其制备方法，美国申请US20030069298中公开了舒尼替尼的L-苹果酸盐及其晶型I、晶型II和这些晶型的制备方法，但是这些晶型存在一些缺陷，如吸湿、热力学不稳定；晶型I通过在乙腈浆液中制备，难以工业化大规模生产和得到高纯度产品。

因此，需要对舒尼替尼和/或其盐的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产工艺要求或制剂要求的更有效晶型。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供了舒尼替尼的基本上纯净的新晶型，这些新晶型包括舒尼替尼晶型B、晶型C；它们是稳定的，非吸湿的，有利于工业化操作和生产。

本发明第二方面提供了舒尼替尼L-苹果酸盐新晶型，其以基本上纯净的晶型D存在，该晶型是稳定的，非吸湿的；是一种有利于开发制剂的晶型。

本发明第三方面提供了所述新晶型的制备方法，所述制备方法可以把任意存在形式的舒尼替尼或其盐转变为另一种预期的存在形式的舒尼替尼或其盐，所述制备方法获得的晶型以基本上纯净的晶型存在。

术语定义

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即其晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

“溶解溶剂”是指在该溶剂中，舒尼替尼或其盐的溶解度大于1克/升，大于2克/升，大于3克/升，大于4克/升，大于5克/升，大于6克/升，大于7克/升，大于8克/升，大于9克/升，大于10克/升，大于15克/升，大于20克/升，大于30克/升，大于40克/升，大于50克/升，大于60克/升，大于70克/升，大于80克/升，大于90克/升，或者大于100克/升。在一些实施例中，舒尼替尼或其盐在溶解溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度。在某些实施例中，以在溶解溶剂中的溶解度为计算基础，舒尼替尼或其盐在溶解溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或者90％。在某些实施例中，舒尼替尼或其盐在溶解溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度大约高10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或者90％。

“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施例中，舒尼替尼或其盐在不良溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。

“室温”是指温度在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃，或大约22℃。