[发明专利]一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明是涉及一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。

背景技术

西司他丁钠(cilastatin sodium）由美国默克公司研发，是一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，其化学结构如式I所示。西司他丁钠能够阻断碳青霉烯类抗生素亚胺培南在人体肾脏内的代谢，减轻药物的肾毒性，增加亚胺培南的浓度，增强疗效。西司他丁钠与亚胺培南以1:1的重量比例组成的注射剂在抗感染的治疗中发挥了重要作用。

目前绝大多数文献采用7–卤-2-氧代庚酸乙酯或7–卤-2-氧代庚酸为起始原料合成西司他丁钠，具体合成路线如下所示：

EP0028778，US5147868和EP0048301公开了以7-氯-2-氧代庚酸乙酯（4）为原料，依次经过与S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺（8）和L-半胱氨酸（7）反应制得西司他丁钠，此工艺中采用了Dowex阳离子交换树脂纯化以及冻干过程，总收率只有50%。尤其是，由于在每一步反应中均有一定比例的E式异构体生成，如何除去这些杂质至关重要。该工艺为了除去西司他丁的E式异构体，采用调pH至3.0并加热的方式使E式异构体转化为西司他丁，虽然E式异构体可以得到有效的控制，但是高温导致降解杂质及其它杂质生成，这些杂质在后续工艺中难以纯化，以致影响了最终产品的质量。另外，该工艺的冻干过程也不利于工业化生产。

中国专利文献CN1592737A中公开了西司他丁的纯化工艺：先将粗制西司他丁溶液调节pH至0.5～1.5并加热至85-95℃，使得E式异构体转化为西司他丁，再经大孔吸附树脂纯化、浓缩得西司他丁，总收率37.6%。该工艺存在和US5147868类似的问题，加热异构化反应的过程中会有降解杂质等产生，难以经过树脂柱纯化，并且收率较低。

WO2006022511在上述工艺的基础上进行了几点改进：1）在7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）的制备中采用乙腈析晶得Z式异构体/E式异构体>20/1的产品；2）在（2）与L-半胱氨酸（7）反应结束采用阳离子交换树脂吸附，用氨水或胺洗脱、结晶得纯的西司他丁胺盐或铵盐；最后再次经阳离子交换树脂纯化、冻干得西司他丁钠，从7-氯-2-氧代庚酸乙酯到西司他丁铵的收率为35～47%。该工艺中7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）的收率低仅55%，并且产品中仍然含有5%的E式异构体影响后续反应，整个工艺两次用到阳离子交换树脂和冻干技术，过程复杂不利于工业化。

中国专利文献CN101792410A公开的工艺中7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）与L-半胱氨酸（7）进行缩合反应，反应液经酸化、萃取、浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，直接以氢氧化钠溶液洗脱，冻干得西司他丁钠固体，总收率31％。该工艺采用乙腈析晶的方法得到的7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）中仍含1-2％的E式异构体影响后续反应，并且在对西司他丁钠溶液40度高温脱色的过程中会有降解杂质等产生，影响产品的质量。

中国专利文献CN101307015A公开的工艺中有如下改进：1）将得到的7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）油状物采用二氯甲烷/甲苯或者二氧六环/环己烷结晶以除去E式异构体；2）在7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）与L-半胱氨酸（7）反应结束采用大孔吸附树脂HP-20纯化得西司他丁；3）向西司他丁水溶液中加入氢氧化钠，冻干得西司他丁钠，总收率30-32％。该工艺在树脂纯化后浓缩水溶液的过程中会产生降解杂质并且影响最终产品质量。

中国专利文献CN101386588A采用的工艺是：将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的双键异构体混合物在强酸性条件下异构化得到纯的Z式异构体（3）；2）在（Z）-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）与L-半胱氨酸（7）反应后采用甲醇/乙腈析晶得到西司他丁，总收率34％。该工艺在甲醇/乙腈结晶过程中产生的西司他丁胶状物极难过滤，不利于工业化放大。