[发明专利]一种难溶性药物脂质体制备方法

说明书

技术领域

本方法属于药物制剂工艺领域，特别涉及一种难溶性药物脂质体制剂的制备方法。

背景技术

脂质体（liposome）是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部生物学定义:当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。

脂质体是一种含磷脂组分的微粒，可作为难溶性药物的载体，是一种新型药物制剂。含药脂质体经静脉给药后，主要被网状内皮系统吞噬，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，改变被包封药物的体内分布，从而提高药物的治疗指数，可减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体按结构和粒径可分为：单室脂质体、多室脂质体；脂质体按性能可分为：一般脂质体（包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等）、特殊性能脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等；脂质体按荷电性可分为：中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。

到本专利申请为止，国内外研究（专利CN101385715B、CN101507708B、CN1092044C、CN1236771C、CN100356919C）难溶性药物制成脂质体的方法基本所谓的被动载药方式，即都是将难溶性药物与磷脂混合在一起，然后成膜，挤压最终制成脂质体。为了使最终产品的粒径符合质量标准，需要多次挤压，在此过程中容易导致药物的降解、杂质超标。一般来说这种工艺所得到的产品包封率都不是太高；而且成膜工艺难以控制，使得工业化成为困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：现有技术中，采用被动载药方式，制备难溶性药物脂质体时，包封率低，工艺复杂且难以控制。

为解决这一技术问题，本发明采用的技术方案是：

本发明首次采用主动载药的方式对难溶性药物进行包封，本发明预先制备不含活性物的空白脂质体，然后再制备难溶性药物的悬浮液或溶液，在一定温度和搅拌速率下将两者混合，混合体系由浑浊状转变成透明或半透明状即成。

这里所说的难溶性药物为，在100g水中溶解度低于0.1g的药物，包括阿德福韦酯、多西他赛、喜树碱、甲基多巴、双香豆素、安鲁米特、紫杉醇、安妥明、硝苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、利福霉素、硫唑嘌啉、依托泊甙、灰黄霉素、法莫替丁，环胞素、甲氨喋呤、伊曲康唑、潘生丁、6-巯基嘌呤、胺碘酮、两性霉素B等。

上述方法包括以下步骤：

A、制备空白脂质体，并将空白脂质体的平均粒径控制在纳米尺寸；

B、制备难溶性药物溶液，或制备难溶性药物的悬浮液；

C、将步骤A中得到的空白脂质体，与步骤B中得到的难溶性药物悬浮液或溶液混合，制得含药脂质体。

步骤A中，空白脂质体的制备方法，包括薄膜超声法、注入法、逆向蒸发法、熔融法、冷冻干燥法、超声分散法、多相制备法等，

具体地说：步骤A中，磷脂和附加剂，在热熔条件或加有机溶剂条件下制备空白脂质体，经缓冲液水化，通过机械方法将空白脂质体平均粒径控制在纳米尺寸（优选平均粒径在150nm以下），其中磷脂按重量百分比占体系的0.1～50%，

其中，附加剂包括，胆固醇、维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡脂、大豆油、苋生油或橄榄油等；磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或其混合物，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然或合成的脑磷脂、心磷脂等。

步骤B中，将难溶性药物分散于有机溶剂或缓冲液中，通过机械方法控制药物颗粒为细粉末状态（优选平均粒径在5μm以下）。

上述内容中，步骤A或步骤B中，空白脂质体、难溶性药物悬浮液或溶液制备中，所述的机械方法，包括球磨法、气流粉碎法、高速剪切法、高压均质法、高压挤出法；