[发明专利]一种沙格列汀手性中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种沙格列汀关键手性中间体的合成方法。

背景技术

沙格列汀（saxagliptin）是由施贵宝和阿斯利康联合开发的一种高效、选择性、竞争性二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂，于2009年被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Onglyza，其化学结构如下：

沙格列汀（Onglyza）是第一个在欧洲市场获得上市批准的DPP-IV抑制剂，已经在世界范围内90个国家递交新药注册，并在56个国家获得批准，包括美国、加拿大、智利、印度、巴西和欧盟的30个国家。由于其副作用小，剂型便于服用等特点，上市后即快速成长，2009年全球销售额超过了1亿美元。至2012年，Onglyza的全球销售额增长到近7亿美金，涨势迅猛。在发达国家药物市场中，DPP-IV抑制剂已成为糖尿病药物市场的主要增长点。预计2017年全球糖尿病用药市场的份额将达到300亿美元，其中DDP-IV将占25%的份额。2011年5月，SFDA正式批准沙格列汀在中国上市，用于治疗成人II型糖尿病，商品名为安立泽。沙格列汀在国内上市后表现出极强的增长潜力，2011年国内16个重点城市样本医院西格列汀用药虽然仅达到700万余元，但比前一年增长了200%。该药获得批准的时间较短，国内对其仿制的报道尚属空白，没有企业具有沙格列汀的原料药和制剂批文。因此，发展具有自主产权而又高效的沙格列汀化学生物法合成工艺具有重大的经济效益与社会效益。

沙格列汀的合成方法报道较多，多数关于其合成的文献（WO2011117393；WO2010032129；US20060035954；US2005090539；J.Med.Chem,2005,48,5025-5037；Org.Process.Res.Dev,2009,13,1169-1176）主要采用金刚烷氨基酸衍生物和氨甲酰基四氢砒咯衍生物酰氨化反应后，伯酰胺基团经三氟乙酸酐脱水形成氰基，最后在酸性条件下脱去叔丁氧羰基（Boc）保护基得到目标物，合成路线如下：

因此，合成沙格列汀需要两个关键的中间体(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸（Boc-HAG，中间体A）和顺-4,5-甲基脯氨酰胺（L-cis-4,5-methanoprolinamide，中间体B），其中中间体A的合成关键在于手性碳的引入，其合成方法主要有化学拆分法（WO2011117393；US2005090539；J.Med.Chem,2005,48,5025-5037）和酶催化氨化还原（WO2010032129；US2005090539；Advanced Synthesis＆Catalysis,2007,349,1369-1378；Bioorganic.Med.Chem,2011,19(3),1136-1154；US2010291642）。具体化学合成路线如下：

路线一：David Augeri等以金刚烷酸出发经过LAH还原，Swern氧化和不对称Strecker反应构建了手性中间体，后续再经过水解、脱苄基、Boc保护、氧化引入羟基等四步反应，制备得到手性中间体A，收率21%，但是该路线难以放大。

路线二：US2005090539报道金刚烷酸经溴代后，与混酸反应发生羟基化，引入氨基得到消旋体，再对氨基进行Boc保护，最后通过化学拆分的手段得到A，路线较长，总体收率30%左右，拆分后对映体过量值（e.e.值）仍然不高，仅有70%-80%。