[发明专利]一种盐酸洛美利嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸洛美利嗪的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

盐酸洛美利嗪为一种新型钙通道阻滞剂，主要用于治疗偏头痛。偏头痛是一种反复发作的常见病，其病因尚不明确。与盐酸氟桂利嗪比较，短期内效果更明显且不良反应更轻些。此外对脑血管的选择性更强，增加脑血流、保护脑组织的作用更强，对心脏的影响较小。在治疗和预防偏头痛方面有其独特的优点，因此盐酸洛美利嗪的开发有很好的市场前景。

盐酸洛美利嗪存在两种晶型，晶型I和II，参见文献[Journal of Pharmaceutical Sciences，85(7)，761-766；1996]，晶型I在常温25℃以及湿度在64％以下都是稳定的，不吸潮。而晶型II在在常温25℃条件下，湿度大于0％就开始吸潮，在达到湿度20％时，能吸收2摩尔当量的水。因此制备需要制备的产品转成晶型I才能在常温下长期稳定的存贮并适合用于药物制剂。同时报道了晶型I和II的制备方法，晶型I从乙腈重结晶得到，而晶型II从甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇以及丁酮中制备得到。

现有技术盐酸洛美利嗪的合成有以下几种方法：

一是苄基卤取代法：

文献[Synthesis，(12)，1989-1991；2010]采用2，3，4-三甲氧基溴苄与1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪进行反应，再经过硅胶柱分离，得到洛美利嗪，收率90％，未进行成盐反应。由于要用到硅胶柱分离除杂，不适合工业化生产。

文献中国医药工业杂志，34(11)，539-540；2003，采用2，3，4-三甲氧基苄基氯与1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪进4行反应，再经过成盐得到盐酸洛美利嗪粗品，收率为73％，未进行转晶。

文献中国药科大学学报，33(2)：164～166；2002也采用此方法，成盐后再转晶后总收率为56％。由于2，3，4-三甲氧基苄基氯的反应活性较低，导致收率明显偏低，不利于大生产成本的降低。

此外化合物V为含有苄基氯或苄基溴，这类化合物都有较大的刺激性和催泪性，因此对劳动防护级别要求特别高。限制应用到大生产。

二是Leuckart-Wallach法：

这个反应的原材料容易买到，且对劳动防护级别低。因此大部分文献报道采用此方法。文献Chemical＆Pharmaceutica1Bulletin，35(8)，3270-5；1987，将化合物I和化合物II加热到120℃熔融，再滴加甲酸反应，成盐的收率为40％。

文献Radioisotopes，37(5)，265-8；1988，将化合物I和化合物II加热到150℃熔融，再滴加甲酸反应，成盐的收率为50.6％。

文献中国药物化学杂志，13(5)，297-298；2003，采用将化合物I和化合物II加热到100℃熔融，再滴加甲酸反应，经成盐再转晶的总收率为83％。中国专利CN1562988A采用同样的方法，成盐后再转晶的总收率为55.6％。

从报道的实验过程来看，现有技术在反应中并未添加任何溶剂作稀释剂，总收率偏低。以上所有制备出的产品未见纯度报道和对其中的杂质进行控制方法报道。

发明内容

本发明首要解决的技术问题是克服现有盐酸洛美利嗪的合成工艺总收率偏低的问题。本发明的第二个目的是解决产品纯度差的问题。

本发明仍然采用Leuckart-Wallach法。通过研究发现，原料II能与甲酸进行反应生成甲酰化杂质IV，这是一个不可避免的副反应，或多或少。

通过研究反应，温度低于100℃时，杂质IV的生成量会明显增多而产物的量减少。因此反应体系的温度不能低于100℃，否则影响收率。另外通过试验发现洛美利嗪在高温和酸性条件下，能发生脱甲基而生成以下两种杂质V和VI。

由于杂质V和VI与洛美利嗪结构非常接近，在成盐过程和精制过程中与盐酸洛美利嗪形成共晶，难以除去。这两个杂质一旦形成，就无法通过结晶方法除去，因此必需通过反应过程来控制进行这两个杂质的形成。