[发明专利]一种阿哌沙班化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿哌沙班新的晶体形式，并公开了制备该晶体形式的方法。

背景技术

阿哌沙班（Apixaban），其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化X因子抑制剂。在众多凝血因子Xa的抑制剂中，阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razaxaban），主要适用于治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞在内的静脉血栓。2011年5月，阿哌沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件；2012年12月美国FDA批准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。

式I

目前报道的文献中，WO2003026652及其中国同族CN1578660A公开了阿哌沙班的化合物、其制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。专利文献US2009076069公开了阿哌沙班的多个氘代化合物；WO03049681、CN101967145A、CN102675314A相继公开了制备阿哌沙班的方法；US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂（non-solvate）晶型N-1和二水合物（dihydrate）晶型H2-2，并在专利文献WO2007001385及其中国同族CN101065379A公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR（固体核磁共振）位移等晶体表征参数；WO2012168364则详细公开了阿哌沙班的晶型α及其表征；对于其他溶剂合物，US20070203178则公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物的晶型DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2。

发明内容

发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了阿哌沙班新的晶体形式，本发明基于此发现而完成。

本发明提供一种阿哌沙班的晶型γ，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.4±0.2°，10.3±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，19.9±0.2°，20.9±0.2°，21.6±0.2°，23.3±0.2°，24.0±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶体γ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.4±0.2°，7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.7±0.2°，13.2±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.8±0.2°，17.5±0.2°，18.2±0.2°，18.9±0.2°，19.9±0.2°，20.9±0.2°，21.6±0.2°，23.3±0.2°，24.0±0.2°，25.1±0.2°处有特征峰。

更进一步地，所述晶型γ，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.4±0.2°，7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.7±0.2°，13.2±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.8±0.2°，17.5±0.2°，18.2±0.2°，18.9±0.2°，19.9±0.2°，20.9±0.2°，21.6±0.2°，23.3±0.2°，24.0±0.2°，25.1±0.2°25.7±0.2°，26.4±0.2°，27.7±0.2°，28.0±0.2°，30.1±0.2°，30.6±0.2°，32.7±0.2°，36.5±0.2°处有特征峰。

本发明所述的的阿哌沙班晶型γ经差示扫描量热分析（DSC），检测结果显示在122-169℃和210-233℃范围内吸热峰；更具体地，所述的阿哌沙班晶型γ的差示扫描量热分析（DSC）检测在141±2℃具有平缓的吸收峰，且在227±2℃处有尖锐的吸热峰。

本发明另一方面提供一种制备上述阿哌沙班晶型γ的方法，该方法包括以下步骤：

（1）将阿哌沙班加入到二甲基亚砜和其他溶剂的混合液中，加热溶解；

（2）将步骤（1）所得有机溶剂溶液降温至析晶温度，搅拌析晶；

（3）过滤，干燥，得阿哌沙班晶型γ；