[发明专利]一种制备利伐沙班的方法

说明书

本发明涉及一种制备利伐沙班的方法，包括将式II的4‑{4‑[（5S）‑5‑（氨基甲基）‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮或其盐，在选自2,4，6‑三氯‑1,3,5‑三嗪（TCT）、4,6,‑二甲氧基‑2‑氯‑1,3,5‑三嗪、2‑甲氧基‑4,6‑二氯‑1,3,5‑三嗪、4,6,‑二卞氧基‑2‑氯‑1,3,5‑三嗪和4,6,‑二苯氧基‑2‑氯‑1,3,5‑三嗪的缩合剂的存在下，在含有有机碱的体系中与式III的5‑氯‑噻吩‑2‑甲酸反应制得。该方法操作简单实用、低成本、高收率而且环保、原料易得、后处理简单、收率和纯度极大提高，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备利伐沙班的方法。

背景技术

深静脉血栓（DVT）常形成于骨盆或下肢深静脉，通常症状不明显，但是血栓分裂流入肺部可引发肺部栓塞，严重的可导致死亡。DVT常见于外科手术、长期住院患者及长途旅行者。利伐沙班（式Ⅰ)是由拜耳与强生公司共同开发的全球第一个Xa直接抑制剂，它能快速

竞争性抑制Xa，抑制血栓形成，达到抗凝作用。2008年10月首先在加拿大和欧盟上市，2009年美国FDA同意其临床数据重要意义，同年下半年以商品名拜瑞妥在中国上市。利伐沙班口服生物利用度高，肝脏及肾脏耐受性良好。现临床主要用于治疗急性深静脉血栓（DVT）、预防手术后的急性深静脉血栓。

专利WO0147919首次公开了利伐沙班的化学结构和制备方法，其合成路线如下：

该方法中4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(Ⅱ)和5-氯-噻吩- 2-甲酰氯（IV）在吡啶中反应制备利伐沙班（I）。吡啶毒性较大，作为溶剂非常不利于工业化生产。另外，该方法所得产品需用柱层析纯化，显然也不适合工业规模化生产。

专利WO2005068456也公开了一种制备利伐沙班的方法，先将4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮 (Ⅱ)制备成盐酸盐（Ⅸ），再将盐酸盐（Ⅸ）与5-氯-噻吩- 2-甲酰氯（IV）在丙酮和水等溶剂中反应，以碳酸钠等无机碱做缚酸剂，该方法优化了工业生产条件，降低了成本，但是该路线沿用了5-氯-噻吩- 2-甲酰氯，由于式IV需要由5-氯-噻吩- 2-甲酸（Ⅲ）和氯化亚砜现场制备，对设备的损害较大，因此，该路线存在明显不足。

专利CN102746288、专利WO2012035057、专利WO2013053739和WO2013098833也都分别对4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮 (Ⅱ)的成盐形式以及缚酸剂进行了优化，但是均没有脱离5-氯-噻吩- 2-甲酰氯（IV）的束缚。

专利WO2013118130公开了由4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮 (Ⅱ)和5-氯-噻吩- 2-甲酸（Ⅲ），在硼酸和/或取代或者未取代的苯基硼酸催化下制备利伐沙班（I），该方法摒弃了式IV的酰氯的制备，但是硼酸和取代或者未取代的苯基硼酸价格较高，而且该反应时间太长，收率不高，没有成本优势。

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发明内容

本发明的目的在于提供了一种制备利伐沙班的方法，该方法克服现有技术存在的问题，如避免了有毒溶剂吡啶和式IV的酰氯的现场制备等问题，本发明的方法操作简单实用、低成本、高收率而且环保、原料易得、后处理简单、收率和纯度极大提高，适合大规模工业化生产。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。