[发明专利]一种长春西汀的简便合成方法

说明书

 

技术领域：

    本发明属于有机化学领域,它涉及一种长春西汀以Wenkert’s烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为原料的三步反应合成新方法。

背景技术：

长春西汀是匈牙利Gedeon Richter药物公司开发的一种新药，目前在临床上主要用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病。该药自1978年上市以来，已成为治疗心脑血管疾病常规用药，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病。也用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等，被喻为世界十大益寿抗衰老药之一。

长春西汀传统方法是由一种从非洲植物马铃果提取物它波宁半合成而得。例如，专利（CN1058966）报道一种由长春胺为起始原料的半合成方法，此方法是两步法合成长春西汀，长春胺先水解后，再将酯化、脱水反应一勺烩合成了长春西汀。该方法在脱水、酯化反应中加入了阳性或阴性离子交换树脂，树脂既有脱长春胺酸分子中水的作用，同时又具有吸收反应脱掉的水分及酯化剂乙醇中含有水分的作用，既是脱水剂又是催化剂，促使反应向正反应方向进行，使反应收率有所提高。但是长春胺是由它波宁的合成而来（它波宁来源于非洲植物马铃果），由于马铃果原料资源很有限，所以，长春西汀价格较高。

化学合成法是大量低成本获得长春西汀的有效方法。目前报道的化学合成方法主要有以下方法：第一方法（即US3454583法）。该方法以色胺和4-乙基-4-醛基-庚二酸二甲酯在冰乙酸中回流反应，得到内酰胺酯的异构体；该异构体与五硫化二磷和1,2-二甲氧基乙烷的混合物在室温下反应，得到硫代酰胺的异构体；硫代酰胺的异构体用Raney 镍催化还原得到氨基酯的异构体，这种氨基酯的异构体经中性氧化铝色谱法分离、三苯甲基钠乙醚溶液处理、对亚硝基-N，N-二甲基-苯胺室温反应步骤得到长春胺。但该方法存在很大缺点，例如：1）步骤较长，收率很低，用于生产则成本很高；2）用到了乙醚、苯等不适合于工业生产的试剂；3）最后一步用到三苯甲基钠，该物质未见有售，虽然可用三苯甲烷和氨基钠在液氨中反应制备，但操作困难，比较危险；另外该步用到的对亚硝基-N,N-二甲基-苯胺具有较大的危险性及刺激性。该方法不适合于生产应用。

第二种（即US3884927法），该方法以（-）-象牙酮宁为起始原料，先与格氏试剂卤化乙炔镁反应，得到含炔基的中间体，该中间体再在丙酮中在高锰酸钾存在下氧化成相应的羧酸，羧酸与重氮甲烷进行甲基化反应得到产品长春胺，最后由长春胺再合成长春西汀。但是该方法存在起始原料象牙酮宁和乙炔基镁较昂贵、最后一步成酯使用了很危险的重氮甲烷，在生产中无法应用等问题。第三种（即为US3937709法），该方法以Wenkert氏烯胺和2-溴亚甲基丙烯酸酯为起始原料，经过行Michael加成、环合构建E环，得到五环化合物。该方法涉及的2-溴甲基丙烯酸酯中间体制备复杂，而且稳定性较差，产物得率较低。

本发明以化合物Wenkert’s 烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯为起始物，通过Michael加成和酸催化环合二步反应构筑了长春西汀的E环，再经过还原、分离步骤制备了长春西汀。该合成方法合成路线短，原料易得，合成成本较低，对环境有好，有望实现长春西汀的规模化生产。

发明内容：

本发明目的是开发一种以Wenkert’s 烯胺和3-溴-2-羟亚胺基-丙酸乙酯中间体为原料的简便、条件易于控制、产率较高以及安全环保的长春西汀的合成方法。

1.本发明提供的一种长春西汀合成方法，其合成路线如图1所示：

2.上述合成路线中，各步骤反应工艺条件如下：

（1）Michael加成。取化合物II溶解于卤代烃中，优选试剂为二氯甲烷，在该溶液中加入化合物III，搅拌溶解。化合物II与III的比例为:1：1.05～1.5；溶剂用量为化合物II重量的17～25倍。然后加入5～8倍于化合物II的中等强度碱催化剂,优选试剂为Na₂CO₃或K₂CO₃（摩尔比），在室温下搅拌反应24小时。通过一短硅胶柱滤除没有反应完的催化剂固体，并用二氯甲烷洗涤，收集滤液，减压浓缩，残余物上硅胶柱，洗脱（梯度溶剂为30:70到50：50的乙酸乙酯/正己烷），蒸发溶剂，得一种白色晶体化合物IV。经测试熔点为215-216 oC。