[发明专利]一种替比夫定口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替比夫定一水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物治疗慢性乙型肝炎的应用。

背景技术

乙型肝炎是由于感染HBV而引起的一种疾病，而人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎最终归宿为逐渐发展成为肝硬化和肝癌。

慢性乙型肝炎呈世界流行，全球60亿人口中，约20亿人曾感染HBV，其中3.5~4亿人为慢性HBV感染，约占全球人口6%。据世界卫生组织报道，全球每年约100万人死于与HBV感染相关的肝病。

我国进行的全国性流行病学调查研究表明，HBV感染无明显的性别差异，但男性感染HBV后，易于成为慢性无症状的携带者，易于发生肝炎，发生肝炎后易发展成为慢性肝病。有研究表明，慢性乙型肝炎和早期肝硬化在性别分布上男性大于女性，证明男性易发生肝炎，并易发展为肝硬化。而从年龄上分析，慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者平均年龄在35岁至45岁左右，肝硬化患者年龄高于慢性乙型肝炎患者，从病程研究来看，早期肝硬化患者病程明显高于慢性乙型肝炎患者的病程，而慢性乙型肝炎不同分型的病程无明显差异，说明乙型肝炎患者随病程的增加，患早期肝硬化的几率增加，而慢性乙型肝炎轻度、中度、重度的分型与病程无关。

对于慢性乙型肝炎患者，治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

核苷类药物口服给药方便，抑制病毒作用较强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，但其疗程相对不固定，疗效不够持久，长期应用可耐药，停药后可出现病情恶化。核苷类药物主要通过作用于HBV的聚合酶区而发挥抗HBV作用。药物进入体内后首先磷酸化为三磷酸盐或二磷酸盐形式，然后取代HBV复制过程中聚合酶链延长所需的结构相似的核苷，从而终止链的延长，达到抑制HBV DNA复制的目的。

拉米夫定是合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，它与病毒聚合酶结合，可以竞争抑制聚合酶的活性造成HBV DNA的合成终止，从而抑制病毒复制，使肝脏炎症减轻，肝功能恢复，且能有效地抑制星状细胞的激活及胶原纤维的合成，从而阻止肝纤维化的发生发展。此外，拉米夫定能延缓乙肝、肝硬化和纤维化进展，降低肝失代偿和肝细胞癌的发生率。作为第一个获批准为口服抗HBV药物，拉米夫定推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。

替比夫定于2006年被美国FDA批准用于治疗乙型肝炎，2007年被中国SFDA批准用于中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。替比夫定是胸腺嘧啶核苷类药物，进入人体后被细胞激酶磷酸化为有活性的三磷酸替比夫定，与HBV DNA的天然底物dTTP竞争聚合酶结合位点，整合到HBV DNA中而终止HBV DNA链延长，从而抑制HBV DNA的复制。替比夫定对HBV DNA具有极高的专一性，而对人类DNA和其他病毒DNA没有作用。

一项为期2年的全球多中心临床试验表明，HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT 2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。