[发明专利]一种富马酸比索洛尔新的合成工艺

说明书

技术领域

本发明设计一种新的制备高纯度的富马酸比索洛尔的可工业化的合成工艺。 

背景技术

富马酸比索洛尔（Bisoprolol Fumarate）的化学名为1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙酸富马酸盐，英文名为1-(4-((2-isopropoxyethoxy)methyl)phenoxy)-3-(isopropylamino)propan-2-ol fumarate，其结构式如下所示。 

富马酸比索洛尔是一个具备心脏高度选择性β1-受体阻滞剂，临床用于治疗高血压、心绞痛和心率失常等。该药物是德国E.Merk公司与1978年研究开发的，其合成工艺专利主要是（BE859425；US4258062）。随后日本医学院对其中一步醚化反应进行了提高收率和减少副产物的研究。 

目前，国内外专利介绍比索洛尔的合成过程基本如下：由4-羟基苯甲醇为起始原料，在质子酸、路易斯酸或阳离子树脂的催化作用下，经过加热或者不加热，与异丙氧基乙醇发生醚化反应；再与环氧氯丙烷发生酚羟基醚化反应；再经过异丙胺的胺化制得比索洛尔。其工艺流程如下所示。 

根据以上工艺，经过2次高真空蒸馏，才能得到富马酸比索洛尔，总收率为15~27%。

该工艺的缺点为：中间体需要反复萃取、洗涤以及高真空蒸馏操作；中间体不是固体，不能通过重结晶纯化；难以避免自身分子间反应，产生杂质多，产品纯度低。 

因此，本发明的目的在于提供一种制备富马酸比索洛尔的新方法，本发明的方法和现有技术相比具有如下有点：步骤短，工艺简便，适于工业化生产；产品纯度高，易于纯化等。 

发明内容

根据本发明，提供一种制备富马酸比索洛尔的新方法，其工艺路线如下： 

具体包括以下步骤：

a、将中间体1（甲苯-4-磺酸3 -异丙基-2-氧代恶唑烷-5-基甲基酯）溶于DMF中，加入碱、中间体2（4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯酚），于20~100 ℃下反应2~24h，减压蒸干DMF，萃取，洗涤，得到中间体3（5 - [4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基] -3-异丙基恶唑烷-2-酮）；

b、将步骤a中得到的中间体3（5 - [4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基] -3-异丙基恶唑烷-2-酮）溶于一种或两种溶剂中，加入开环剂，于20~100 ℃下反应2~24h，得到游离态比索洛尔；

  c、将步骤b中得到的游离态比索洛尔溶于乙醇，加入富马酸，于50 ℃下反应2h，冷却析晶，过滤，得到富马酸比索洛尔。

  所述步骤a中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水。优选：氮氮二甲基甲酰胺。 

所述步骤a中使用的碱选自下列物质中的一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠。 

优选：氢化钠。 

所述步骤a中的反应温度为20~100 ℃，优选为20~40℃，而反应时间为4~24h，优选为2~4h。 

所述步骤a中的反应物的摩尔比为中间体1：中间体2=1:0.5~5， 优选：1:1.1。 

所述步骤b中使用的溶剂选自下列物质的一种：二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水。优选：乙醇-水。 

所述步骤b中使用的开环剂为下列物质的一种：硼氢化钠-对甲苯磺酸、硼氢化钠-浓硫酸、硼氢化钠-三氟化硼、四氢铝锂、Dowex 1*18碱性树脂、氢氧化钾。优选为氢氧化钾。 

所述步骤b中的反应温度为20~100 ℃，优选为70~90℃，而反应时间为4~24h，优选为1~3h。 

所述步骤b中的反应物的摩尔比为中间体3：开环剂=1:0.5~5， 优选：1:1.1。