[发明专利]非布司他三种代谢物的合成方法

权利要求书

1.非布司他（I）的三种代谢物67M-1（II），67M-2（III），67M-4（IV）的合成方法，其特征于：

A.代谢物67M-1（II）采用下列方法合成：

a₁. 将（1）与2-溴-3-甲基-1-丙醇，碳酸钾，碘化钾在DMF中反应（2）；

b₁. 将（2）与氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇，水中反应得到代谢物67M-1（II）；

B.代谢物67M-2（III）的合成方法，采用下列方法合成：

a₂. 将（1）与甲基环氧丙烷，碳酸钾，磷酸二氢钾在乙腈和水中反应得到（3）；

b₂. 将（3）与氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇，水中反应得到代谢物67M-2（III）；

C.代谢物67M-4（IV）的合成方法，其采用下列方法合成：

a₃. 在缓冲体系中，将（2）在合适的氧化体系中氧化得到（4）；

b₃. 将（4）与氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇，水中反应得到代谢物67M-4（IV）。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述代谢物67M-1（II）的合成中， a₁步骤中2-溴-3-甲基-1-丙醇当量数为1-6倍当量，碳酸钾当量数为1-8倍当量，碘化钾当量数为0.1-1倍当量；所述b₁步骤中的反应温度为40-80℃，反应时间为1-24h，氢氧化钠当量数为1-10倍当量。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述代谢物67M-2（III）的合成中，a₂步骤中的反应温度为120-200℃，反应时间为1-24小时，甲基环氧丙烷当量数为5-15倍当量，碳酸钾当量数为0.5-3倍当量，磷酸二氢钠当量数为0.5-3倍当量，乙腈水的比例为10:1～1:10；b₂步骤中的反应温度为40-80℃，反应时间为1-24h，氢氧化钠当量数为1-10倍当量。

4.据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述代谢物67M-4（IV）的合成中， a₃步骤中的氧化物当量数为1-10倍当量；b₃步骤中的反应温度为40-80℃，反应时间为1-24h，氢氧化钠当量数为1-10倍当量。

5.据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述a₃步骤中的氧化体系包括，二氧化钌（RuO₂）/高碘酸钠（NaIO₄）, 氯铬酸吡啶(PCC), 重铬酸吡啶盐(PDC)/N,N-二甲基甲酰胺（DMF）, 三氧化铬/硫酸/水, 三氧化铬, 重铬酸, 四甲基哌啶氧化物（TEMPO）/碘苯二乙酸（BAIB），亚氯酸钠（NaClO₂）/次氯酸钠（NaClO）/四甲基哌啶氧化物（TEMPO）。