[发明专利]非布司他三种代谢物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及非布司他三种代谢物的合成方法。 

背景技术

非布司他(febuxostat)，化学名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，是由日本帝人（Teijin）集团研制开发的，临床上主要用于治疗痛风和高尿酸血症的药物。非布索坦在2008年5月在欧盟批准上市，商品名Adenuric，规格为80mg、120mg；又于2009年2月由美国FDA批准上市，商品名Uloric，规格为40mg、80mg。非布索坦是新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，该药物为FDA近50年来批准的第一个用于治疗痛风的药物,其作用机制明确，疗效确切，安全性可以控制。作为新型抗尿酸药物，非布索坦结束了别嘌醇独占市场的历史，开创了痛风治疗的新时代。 

非布司他的代谢主要发生在肝脏中，通过与肝脏中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶结合后，经细胞色素P450系统氧化成三种最主要的代谢物67M-1（II），67M-2（III），67M-4（IV）。The Journal of Clinical Pharmacology 在Vol. 46, Page88-102, 2006中首次报道了非布司他三种代谢物67M-1（II），67M-2（III），67M-4（IV）的结构。之后，也有多篇对非布司他体内代谢进行研究的文章，提及这三个代谢物的结构，但是均未报道这三种代谢物的合成方法。 

本发明首次定向的设计合成非布司他的三种代谢物，合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，所得目标产物收率较高。 

发明内容

本发明的目的在于，提供非布司他的三种代谢物67M-1（II），67M-2（III），67M-4（IV）的合成方法，其特征如下： 

代谢物67M-1（II）的合成包括以下几个步骤：

a₁. 将（1）与2-溴-3-甲基-1-丙醇，碳酸钾，碘化钾在DMF中反应得到（2）；

b₁. 将（2）与氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇，水中反应得到代谢物67M-1（II）。

经过上述操作，能够合成达到纯度要求的代谢物67M-1（II）。 

代谢物67M-2（III）的合成包括以下几个步骤： 

a₂. 将（1）与甲基环氧丙烷，碳酸钾，磷酸二氢钾在乙腈和水中反应得到（3）；

b₂. 将（3）与氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇，水中反应得到代谢物67M-2（III）。

经过上述操作，能够合成达到纯度要求的代谢物67M-2（III）。 

代谢物67M-4（IV）的合成包括以下几个步骤： 

a₃. 在缓冲体系中，将（2）在合适的氧化体系中氧化得到（4）；

b₃. 将（4）与氢氧化钠在四氢呋喃，乙醇，水中反应得到代谢物67M-4（IV）。

经过上述操作，能够合成达到纯度要求的代谢物67M-4（IV）。 

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。 

实施例1. 化合物2的合成