[发明专利]一种苯甲酸利扎曲坦新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属于化学制药技术领域。 

背景技术

苯甲酸利扎曲坦化学名为N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐，其结构式如下所示： 

      该药物是一种抗偏头痛药物，系美国默克公司研制，1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT1B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT1B受体抑制神经肽的释放，是目前治疗偏头痛有效和常用的药物，具有吸收快，起效快，耐受性良好的优点。

  现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法，如专利EP497512所述，是以对硝基苄溴和1，2，4-三唑钠为起始原料，制备路线中将得到的1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行fisher反应合成吲哚环即2-[5-（1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/腈基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中fisher反应及甲基化反应两步均需要采用色谱方法进行提纯，使用大量的溶剂，制备周期较长，制备效率较低；甲基化反应中使用的催化剂腈基硼氢化钠价格昂贵，成本高，不适合规模化生产。其路线如下所示： 

    Merck公司在此基础上研制了一条改进的工艺路线,以4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺为原料，经重氮化得重氮盐，还原后得4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯肼，再与二甲氨基丁醛缩二甲醇发生缩合反应，最后加热条件下fisher关环得N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺，即利扎曲坦。此路线的所有反应皆在一个容器内完成，因此被称为“一锅合成法”。该法仍难以避免fisher法进行关环构建吲哚环。其路线如下所示：

    Merck工艺小组利用钯催化的吲哚化反应开发出了一条新路线，如下所示路线由胺开始，化合物在氯化碘和碳酸钙下反应生成碘代苯胺。与双三乙硅基保护的炔丁醇在钯催化下得到，在甲醇中去硅烷得到β-吲哚乙醇，化合物转化为甲磺酰酯再用二甲胺处理得到利扎曲坦。此法需要用到昂贵的钯催化剂，以及氯化碘、双三乙基硅基等特殊试剂。反应条件苛刻，操作复杂。其路线如下所示：

      制备方法又如专利WO2004、014877所述，通过1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑与α-氧代-γ-1，5-戊内酯缩合反应形成腙中间体，此腙经过fisher反应得到吲哚 并α-吡喃酮，之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲。该法虽然不需要进行色谱层析，但步骤繁琐，总收率低，不适合工业化生产。

    由上所述，现有的苯甲酸利扎曲坦工艺路线都存在一定的问题，而在能够工业化生产前提下，现有路线都不能避开fisher吲哚合成法。而众所周知，fisher吲哚合成具有以下缺点：产率低，区域选择性低，副产物多，尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生。这对于产品的提纯造成了极大的挑战。 

  本发明从解决这些问题的角度出发，设计了一条全新的工艺路线，采取全新的方法构建吲哚环，完全避开了fisher吲哚合成法。大大减少了杂质的产生，并且整条路线操作简单，均使用常规试剂，产品纯度高。 

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低，收率较高，操作简便，反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。 

     本发明为一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法，工艺流程如下： 

 其特征在于按以下步骤进行：

   a、在质子酸或路易斯酸存在下, 将原料1（吲哚啉）与三氮唑甲醇反应，得到中间体2（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）二氢吲哚）。

  b、将中间体2溶于合适的溶剂中，与脱氢剂反应，得到中间体3（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）-1-氢吲哚） 

  c、将中间体3溶于二氯甲烷中，先与草酰氯反应0.5~5小时，再与干燥二甲胺气体反应，得到中间体4（2 -（5-（（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基）-1H-吲哚-3-基）-N，N-二甲基-2- 氧代乙酰胺）