[发明专利]一种醋酸乌利司他关键中间体新的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种孕酮受体调节剂醋酸乌利司他关键中间体新的合成方法。

背景技术

化合物醋酸乌利司他（式II），化学名：17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，通用名：Ulipristal acetate，具有下式：

2010年8月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准商品名为埃拉（Ella）的新分子实体紧急避孕片，其药品名称为Ulipristal acetate，为一种醋酸盐。该紧急避孕药片可在未采取措施的房事后120 h内（5 d）服用。埃拉是黄体酮受体阻断剂／拮抗剂，其主要作用是抑制或延迟女性排卵。2010年6月，FDA的生殖与健康专家咨询委员会（Advisory Committee for Reproductive Health Drugs）讨论了该药。该委员会成员一致投票同意批准埃拉的上市申请，专家咨询委员会认为：作为紧急避孕药，埃拉的上市申请提供了令人信服的有效性证据和充分的安全性信息。埃拉的制药商为法国HRA Pharma公司，2009年5月，该产品在欧洲以品牌名称EllaOne上市。根据本产品的说明书，已怀孕和哺乳期妇女不应该使用。埃拉的活性成份为Ulipristal acetate，埃拉为一种孕激素激动剂／拮抗剂，适用于无保护措施性交后或已知或怀疑避孕失败的妊娠预防。

美国专利US4954490采用以下方法合成：

该方法操作繁琐，路线较长，所用的OsO₄毒性较大。不适合工业化。

关于该关键中间体的合成，美国专利US5929262A采用以下方法：

该路线的弊端主要在于：第一，用到了易燃的金属锂以及昂贵的氯甲基氯硅烷；第二，操作比较繁琐，后处理麻烦；第三，收率较低，实验中用到了柱层析，工业成本较高；

中国专利CN101466723A采用以下方法合成该关键中间体：

该路线操作较简单，但是所用到的苯硫氯和亚磷酸三甲酯具有很难闻的味道；限制了大规模的生产。

中国专利CN103130862A采用以下方法合成：

经我们实验发现3-缩酮和三甲基氰硅烷在碳酸钾反应得到的并不是目标化合物，而是混合物，

用专利中提到的路易斯酸，氯化锌、氯化亚铁、氯化铁、氟化钙均未得到收率较高的目标化合物，其原因主要是3位保护基在上述试剂中脱保护。

中国专利CN102516345A，采用下述操作：

 

经试验发现，第一步，在酸性条件下，3位羰基不稳定，很容易脱保护，该专利中说到将第一步的反应液调到碱性后，不经过后处理，直接与甲基锂或者甲基格式试剂反应，按照上述操作发现，收率及其低下。导致整条路线的收率非常低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是发明了一条操作简单，收率高，适合工业化生产的合成一种孕酮受体调节剂醋酸乌利司他关键中间体的方法。

具体地说，本发明提供了一条合成3,20-双（亚乙氧基）-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇的方法。

本发明的合成路线如下：

a、 于-20℃~80℃下，在咪唑存在下，化合物III与合适的羟基保护剂反应0.5h~24h，生成化合物III；

b、于0℃~120℃下，化合物IV与合适的甲基格式试剂在合适溶剂中反应1h~24h后，经过酸处理得到化合物IV；

c、于-20℃~80℃下，在酸性环境中，化合物V与乙二醇在原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯反应1h~24h后，生成化合物I；

作为优选方式，步骤a中，所用咪唑用量为：1~10当量；

进一步优选，所述咪唑的用量为1~4当量；

作为优选方式，步骤a中，所述的羟基保护剂选自：三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷；

作为优选方式，步骤a中，所述的羟基保护剂的用量为：1~20当量，

进一步优选，所述的羟基保护剂的用量为：1~3当量；