[发明专利]一种瑞舒伐他汀钠的制备方法

权利要求书

1.一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）是在碱存在下，化合物(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯(II)与糠醛(III)经立体选择性Michael加成反应，制备得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)；

（2）在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下，化合物（IV）在碳酸氢钠和溴化钾/钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化，制得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(V)；

（3）在碱存在下，化合物（V）与化合物(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鏻盐或磷酸酯(VI)经烯化反应制得2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(VII)；

（4）化合物（VII）经酸水解脱保护后与碱成钠盐，制得目标产物瑞舒伐他汀钠(I)；

    其合成路线为：

式中R为C₁-C₄直链或支链烷基，Y为-PPh₃Br或-PO(OEt)₂ 。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所使用的碱为碱金属的C₁-C₄烷氧化物，或为碱金属的六甲基二硅胺化物，化合物II、化合物III及碱的摩尔比为1：1~3：0.1~1.2；所使用的有机溶剂为C₁-C₄烷对称或非对称醚，四氢呋喃或二氧六环，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为-40~20℃。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所使用的碱为叔丁醇钾或六甲基二硅胺基钠；化合物II、化合物III与碱的摩尔比为1：1~2：0.3~1.2；有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度为-40~0℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，化合物IV与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为1：0.001~0.05；所使用的有机溶剂为C₅-C₁₀烷烃或环烷烃，或为多卤代烷烃或芳烃，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为-15~10℃。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，化合物IV与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为1：0.001~0.01；所使用的有机溶剂为二氯甲烷；反应温度为-10~5℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所使用的碱为碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐，碱金属的C₁-C₄烷氧化物, 或碱金属的氢化物；化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1：0.8~1.2：1~3；所使用的有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，卤代烷烃，芳烃，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，是其中的单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂；反应温度为0~100℃。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所使用的碱为碳酸钾，叔丁醇钾或氢化钠；化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1：0.9~1.1：1~2；所使用的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，甲苯或二甲基亚砜；反应温度为50~80℃。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，所使用的酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸；所使用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠；所使用的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃，水，其中的单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂；反应温度为0~50℃。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，所使用的酸为盐酸，所使用的碱为氢氧化钠，所使用的溶剂为甲醇、乙醇或水；反应温度为20~40℃。