[发明专利]一种瑞舒伐他汀钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钠的制备方法。 

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种强效治疗高胆固醇血症的降血脂药物，由于其副作用小，且可逆转已硬化的动脉血管，在国际上被誉为“超级他汀”，而瑞舒伐他汀钠是合成瑞舒伐他汀钙的前体。瑞舒伐他汀钠的结构式如(I)所示：

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欧洲专利EP0521471披露了全取代嘧啶醛与手性C6侧链Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、非对映选择性还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。

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此方法中侧链以价昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料与化学计量的手性辅助剂(-)-扁桃酸苄酯建立(3R)-立体中心，而且在羰基还原步骤使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，给工业生产带来不便，成本也高。

专利WO0049014叙述了全取代的Wittig-Horner与手性C6侧链醛酯通过Wittig-Horner反应、脱保护基，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的制备方法。

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该法在制备手性C6侧链醛酯过程中，使用大量剧毒氰化钠，以及易燃易爆的甲氧基二乙基硼。而且在Wittig-Horner工序中，须在-75℃进行反应，反应条件苛刻，不利于大规模生产。

专利WO2004052867披露了以全取代嘧啶醛与手性C6氰基侧链Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、非对映选择性还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。

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该方法手性C6氰基侧链路线长，反应条件苛刻，原料成本高，无实用意义。

专利WO2006067456描述了以全取代嘧啶溴代物与手性C7烯酯通过钯催化偶联反应、脱保护水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。

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 此方法使用价格昂贵的重金属钯催化剂，成本高，重金属易残留。

世界专利WO2006076845公开了一种以全取代嘧啶醛与氰甲基磷酸二乙酯进行Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应，再经还原，催化不对称Mukaiyama- Aldol缩合，非对映选择性羰基还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。

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此法两步还原工序分别使用国内不易得且价格昂贵的二异丁基铝氢和易燃易爆的甲氧基二乙基硼。此外双烯醇二硅醚制备反应条件苛刻，不适合工业化生产。 

中国专利CN102219780采用全取代嘧啶醛于手性C6四氮唑砜酯通过Julia- Kocienski烯化反应，芳核亲核取代胺化反应，脱保护基成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)。

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此法制备手性C6四氮唑砜酯侧链反应路线长，成本高，原子经济性差，且Julia-Kocienski反应须在-60℃进行反应，反应条件苛刻。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种瑞舒伐他汀钠(I)的高效制备方法，适用于工业化生产。

本发明提供的瑞舒伐他汀钠的制备方法，具体步骤为：

（1）是在碱存在下，化合物(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯(II)与糠醛(III)经立体选择性Michael加成反应，制备得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)；

（2）在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下，化合物（IV）在碳酸氢钠和溴化钾/钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化，制得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(V)；

（3）在碱存在下，化合物（V）与化合物(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鏻盐或磷酸酯(VI)经烯化反应制得2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(VII)；

（4）化合物（VII）经酸水解脱保护后与碱成钠盐，制得目标产物瑞舒伐他汀钠(I)。

其合成路线如下：