[发明专利]阿哌沙班组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含具有最大尺寸截止值(cutoff)的晶状阿哌沙班(apixaban)颗粒的阿哌沙班药物制剂，以及使用它们的方法，例如用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法。

背景技术

阿哌沙班为具有以下结构的已知化合物：

阿哌沙班的化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。

阿哌沙班披露于美国专利6,967,208(根据于2002年9月17日提交的美国专利申请10/245,122)，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式。

阿哌沙班的水溶性( 在所有生理学pH 情况下为40μg/mL) 表明具有小于10mg 阿哌沙班( 剂量/ 溶解度比例=250mL) 的片剂不会显示溶出度受限的吸收，这是因为仅在所述剂量/ 溶解度比例大于250mL 时才预期溶出度限制。基于对所述剂量和溶解度的考虑，化合物的粒度不是实现一致血浆分布的关键，这是根据生物药剂学分类系统(BCS;Amidon,G.L.etal.,PharmaceuticalResearch,12:413-420(1995)) 所作的预测。然而，确定的是使用湿法制粒方法制备的制剂以及使用大颗粒的阿哌沙班药物制备的制剂产生并非最佳的暴露，这可产生质量控制的挑战。

发明内容

令人惊讶且出人意料地，已经发现用于片剂的组合物包含至多5mg具有小于70微米(μm)的D₉₀(90%体积)的阿哌沙班颗粒，所述组合物导致人类的体内溶出一致性(生理学pH)，因此，导致暴露一致性和凝血因子Xa抑制一致性，其将导致治疗效果的一致性。暴露一致性定义为由片剂的体内暴露类似于由溶液的暴露且所述暴露不受溶出度差异的影响。所述组合物使用干法制粒方法制备。因此，本发明提供药物组合物，其包含具有等于或小于约70μm的D₉₀(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用稀释剂或载体。优选的是组合物中的阿哌沙班颗粒具有不超过70μm 的D₉₀。应该注意的是符号Dx 表示X%的颗粒体积具有小于指定直径D的直径。因此，D₉₀为70μm表示阿哌沙班组合物中90%的颗粒体积具有小于70μm的直径。

优选用于本发明的粒度范围为小于70μm的D₉₀，更优选小于40μm的D₉₀，更优选小于25μm的D₉₀，且最优选小于15μm的D₉₀。本申请和权利要求中规定的粒度是指使用激光散射技术确定的粒度。

本发明还提供了药物组合物，其进一步包含0.25%至2wt%、优选1%至2wt%的表面活性剂。关于表面活性剂，其通常用于辅助润湿片剂中的疏水性药物以保证药物的有效溶解，所述表面活性剂例如月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、司盘85和泊洛沙姆，优选为司盘85。

本发明还提供了用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，包括向需要所述治疗或预防的患者给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有等于或小于约70μm的D₉₀(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体。

本发明还提供了用于制备组合物的干法制粒方法，所述组合物包含具有等于或小于约70μm的D₉₀(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体。

本发明的制剂是具有优势的，因为特别是如上所述，它们导致人类的体内溶出一致性。然而，本发明在该方面是令人惊讶的，这是因为即使阿哌沙班具有允许药物快速溶解的适当的水溶性，但是所述暴露是可变的。也就是说，可以预期的是具有高溶解度(经生物药剂学分类系统所定义)的药物的溶出度将不受粒度的限制。然而，已经令人惊讶地发现，影响阿哌沙班吸收速率的粒度为约70μm的D₉₀。因此，可使用干法制粒方法将阿哌沙班配制成具有合理粒度的组合物，以实现和保持相对精细的颗粒以促进体内溶出的一致性。