[发明专利]含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚合物胶束载药组合物及其制备方法，尤其涉及一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法，属于化工制药技术领域。

背景技术

紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，从结构分类上属于二萜类，故又称紫杉烷二萜。紫杉醇作为这类化合物中的明星分子，是临床上使用的一种重要的抗癌药。紫杉醇是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药，为白色结晶粉末，不溶于水，易溶入氯仿、丙酮等有机溶剂。多西他赛是由浆果紫杉针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物，为白色或类白色粉状固体，也属于紫杉烷类抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水（2.903μg/mL），略大于紫杉醇（0.25μg/mL～0.60μg/mL）。本品抗肿瘤机制与紫杉醇相同，也是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。其独特抗肿瘤作用机制对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌等有独特的治疗作用，临床上已作为一线抗癌药而广泛应用。但像其它许多抗癌药一样，紫杉烷类药物在水中的溶解度都非常低，目前临床上使用的紫杉醇注射液每mL含6mg紫杉醇527mg聚氧乙稀改性的蓖麻油和49.7%(V/V)无水乙醇的混合溶液中，注射前用生理盐水稀释5-20倍。多西他赛注射液也是由多西他赛的吐温80和乙醇组成的溶液，临床试用和紫杉醇注射液有点相似；但是EL、吐温80和乙醇往往会引起强烈的副反应，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势。因此极大限制了紫杉醇等紫杉烷类药物的临床应用。

目前，已有大量的研究表明聚合物胶束体系可作为难溶于水的药物的载体。聚合物胶束的特征在于，在含水介质中存在一个核-壳结构，其得自具有疏水（核）和亲水（壳）部分的双亲性嵌段共聚物。聚合物胶束载药是由于难溶于水的药物与疏水性的核部分的极性相似，从而将难溶于水的药物包埋于胶束的疏水核内。由于聚合物胶束长的体循环时间和通过EPR的被动靶向作用，它们改变了由静脉内给药后的药物体内分布，因此降低了副作用并改善了其功效，从而提供了作为细胞特异性靶向的优点并控制了药物的释放。使用可生物降解的聚合物胶束体系作为难溶于水的药物的载体已经被报道是非常有用的技术。

现有技术中有使用嵌段共聚物的，为A-B型二嵌段共聚物，它包括作为亲水性的A组分的聚氧化乙烯或聚亚烷基二醇衍生物和作为疏水性B组分的具有疏水性官能团的聚氨基酸或它的衍生物，以物理方式将例如阿霉素、抗炎吲哚酸的药物引入到聚合物胶束的核中，然后用作药物释放的载体。然而，这些聚合物胶束是由在活体内不易降解的嵌段共聚物组成。另外，该嵌段共聚物具有低的生物相容性，它在活体内使用时能够引起所不希望的副作用（如：免疫反应等）。

现有技术中多种制备方法均可实现纳米胶束的制备，但其处方工艺所制备的两亲性共聚物包裹疏水性药物的胶束物理稳定性只能达到数十分钟至数小时，稳定性不好。

发明内容

针对现有技术所存在的不足，本发明所要解决的技术问题在于提供一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法。该组合物和方法可大幅提高聚合物胶束载药组合物的物理稳定性，具有较好的生物相容性，从而满足工业化生产和临床用药时间的要求。

为实现上述的目的，本发明采用下述的技术方案：

一方面，本发明提供一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于包括：

两亲性嵌段共聚物、疏水性药物和缓冲盐溶液；

所述两亲性嵌段共聚物与所述疏水性药物的质量比为99：1～4:1。

其中较优地，所述两亲性嵌段聚合物与所述疏水性药物的质量比为19:1。

其中较优地，所述两亲性嵌段共聚物选自单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种。

其中较优地，所述两亲性嵌段共聚物选自分子量为3600～4400的单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、分子量为4000的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、分子量为3700的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种。

其中较优地，所述疏水性药物的浓度为0.1～10mg/mL。

其中较优地，所述疏水性药物的浓度为0.4～4mg/mL。

其中较优地，所述疏水性药物的浓度为1mg/mL。

其中较优地，所述疏水性药物选自紫杉烷类化合物。

其中较优地，所述缓冲盐溶液的pH为6～10。