[发明专利]头孢替坦二钠的合成工艺

权利要求书

1.一种头孢替坦二钠的合成工艺，其特征是合成步骤如下：

①、氯乙酰甲氧头孢的合成

向反应容器中加入二氯甲烷620mL和7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯110g，搅拌至溶解并冷却至-10℃以下，缓慢加入吡啶22g，继续保持温度条件，再缓慢滴加氯乙酰氯27.8g，滴加完毕后保温搅拌反应；

反应完毕，将反应液倒入由纯化水620mL、氯化钠33g和37％盐酸44mL组成的混合液A中，-5℃～5℃搅拌，静置分层收集下层溶液A；

将下层溶液A倒入由纯化水620mL、氯化钠33g和37％盐酸11mL组成的混合液B中，-5℃～5℃搅拌，静置分层收集下层溶液B；

将下层溶液B倒入由纯化水330mL和氯化钠25g组成的混合液C中，搅拌至完全溶解，停止搅拌静置使相分离，收集下层溶液C；

向下层溶液C加入活性炭11g，搅拌、过滤，将滤液减压浓缩得油状物A；

向油状物A中加入甲醇160mL，再次减压浓缩得油状物B；

向油状物B中加入甲醇400mL，控制22℃～25℃恒温条件，搅拌4小时，然后冷却至5℃搅拌1小时以上；

过滤，滤饼用甲醇200mL洗涤，然后真空干燥得氯乙酰甲氧头孢；

②、催化剂的制备

向反应容器中加入苯甲醚240mL，在氮气保护下搅拌冷却至5℃；

在30min内分多次缓慢加入三氯化铝95g，冷却使温度不超过5℃；

加完后升温至25℃，搅拌30min，再加入二氯甲烷440mL，冷却至0℃，得催化剂；

③、氯乙酰甲氧头孢钠的合成

向反应容器中加入二氯甲烷1000mL、氯乙酰甲氧头孢110g，冷却至-10℃，将步骤②制备的催化剂溶液滴加至反应体系中，搅拌保持反应温度在-10℃，然后搅拌反应1小时；

反应完毕，将反应液倒入由纯化水850mL、丙酮850mL和37％盐酸70mL组成的混合液D中，搅拌、静置分层收集下层溶液D；

将下层溶液D倒入由纯化水750mL和氯化钠60g组成的混合物E中，搅拌至溶解，分层收集下层溶液E；

搅拌下向下层溶液E中加入5％碳酸氢钠溶液，直至pH值呈中性，继续搅拌、分层收集上层溶液A；

向上层溶液A中加入乙酸乙酯900mL，冷却至10℃，搅拌下加入13.5％盐酸调节pH值至1.0，搅拌、分层收集有机相A；

向有机相A中加入活性炭9g，搅拌、过滤，滤液经减压浓缩得油状物C；

向油状物C中加入无水乙醇130mL、异丙醇380mL，搅拌使其完全溶解，加入由异辛酸钠34.5g、异丙醇140mL组成的混合液E，于20℃～25℃下反应3小时；

冷却至5℃后过滤，滤饼用由乙醇70mL和异丙醇190mL组成的混合液F洗涤，湿品经真空干燥得氯乙酰甲氧头孢钠；

④、头孢替坦二钠的合成

向反应容器A中加入水650mL，搅拌冷却降温至10℃，缓慢加入氯乙酰甲氧头孢钠55g，搅拌至完全溶解，加入碳酸氢钠调节体系pH值至7.5；

向反应容器B中加入水720ml，冷却降温至5℃，搅拌下加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠35.3g和碳酸氢钠35.3g，保持温度为4～6℃，通入二氧化碳气体至反应液中直到反应液pH值至8.5；

在二氧化碳气体的保护下，保持4～6℃，30min内将反应容器A中的液体滴加至反应容器B中，滴加完毕后加入EDTA0.5g，搅拌下通二氧化碳至反应体系pH值至7.8，在4～6℃，并且维持pH值为7.8，搅拌反应85个小时；

缓慢加入15％稀盐酸调节pH值至4.5，在搅拌下，保持温度低于10℃，加入活化后的三氧化二铝湿品，搅拌1小时；

过滤并向滤液中加入5g活性炭，搅拌、过滤，滤液加入氯化钠380g和四氢呋喃525mL，搅拌直到完全溶解，静置分层收集下层溶液F；

向下层溶液F中加入四氢呋喃275mL，搅拌、静置分层收集下层溶液G；

向下层溶液G中加入丁酮450mL，搅拌，于10℃加入浓盐酸调节pH值至2.0，搅拌、分层收集上层溶液B；

向上层溶液B中加入水157ml和氯化钠33g，搅拌直到完全溶解，停止搅拌，相分离分层收集有机相B；

向有机相B中加入乙醇450ml和活性炭10g，搅拌、过滤收集有机相C；

将异辛酸钠53g溶解于乙醇225ml中得异辛酸钠的乙醇溶液，在搅拌下向有机相C中滴加异辛酸钠的乙醇溶液，滴加完毕，搅拌、静置析晶、继续搅拌、过滤；

滤饼用由丁酮115ml和乙醇135ml组成的混合液G洗涤，抽干后再用丙酮300ml洗洗涤、抽干、真空干燥得头孢替坦二钠。

2.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的合成工艺，其特征在于：步骤④中三氧化二铝的活化方法为：向反应容器中加入1150ml水和三氧化二铝110g，搅拌下加入浓盐酸10ml，搅拌20min，过滤，用水分多次洗涤，直到水洗液的pH值为7.0，抽干，分为两部分备用。