[发明专利]头孢替坦二钠的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢替坦二钠的合成工艺。

背景技术

头孢替坦是一种重要的抗生素，最先由日本藤泽公司研制，它在耐更常见的抗生素的革兰氏阴性菌感染的治疗中已使用多年，头孢替坦(Cefotetan)由甲硫四氮唑头霉烯酸与氨羧氧亚乙基二噻丁环甲酸合成的头霉素类抗生素。为半合成广谱头孢霉素。对革兰阴性菌的作用较第一、二代头孢菌素强。本品为β-内酰胺类广谱抗生素，具有第三代头孢菌类抗菌谱广的特性。对β-内酰胺酶稳定；对革兰阴性杆菌特别是肠杆菌科细菌有强大抗菌活性；对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁菲登菌属和沙雷菌属的最低抑菌浓度(MIC)90介于0.12-0.25mg／L之间。其对革兰阳性金黄色葡萄球菌作用不及一代与二代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌的MIC为2-4mg／L。本品对青霉素耐药肺炎链球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、流感杆菌、化脓性链球菌也具有很强的抗菌活性。临床主要用于呼吸道、肺部感染、腹部感染、尿路感染、妇科感染及中耳炎等。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种头孢替坦二钠的合成工艺。

为了实现该目的，本发明所采用的技术方案是：一种头孢替坦二钠的合成工艺，合成步骤如下：

①、氯乙酰甲氧头孢的合成

向反应容器中加入二氯甲烷620mL和7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯110g，搅拌至溶解并冷却至-10℃以下，缓慢加入吡啶22g，继续保持温度条件，再缓慢滴加氯乙酰氯27.8g，滴加完毕后保温搅拌反应；

反应完毕，将反应液倒入由纯化水620mL、氯化钠33g和37％盐酸44mL组成的混合液A中，-5℃～5℃搅拌，静置分层收集下层溶液A；

将下层溶液A倒入由纯化水620mL、氯化钠33g和37％盐酸11mL组成的混合液B中，-5℃～5℃搅拌，静置分层收集下层溶液B；

将下层溶液B倒入由纯化水330mL和氯化钠25g组成的混合液C中，搅拌至完全溶解，停止搅拌静置使相分离，收集下层溶液C；

向下层溶液C加入活性炭11g，搅拌、过滤，将滤液减压浓缩得油状物A；

向油状物A中加入甲醇160mL，再次减压浓缩得油状物B；

向油状物B中加入甲醇400mL，控制22℃～25℃恒温条件，搅拌4小时，然后冷却至5℃搅拌1小时以上；

过滤，滤饼用甲醇200mL洗涤，然后真空干燥得氯乙酰甲氧头孢；

②、催化剂的制备

向反应容器中加入苯甲醚240mL，在氮气保护下搅拌冷却至5℃；

在30min内分多次缓慢加入三氯化铝95g，冷却使温度不超过5℃；

加完后升温至25℃，搅拌30min，再加入二氯甲烷440mL，冷却至0℃，得催化剂；

③、氯乙酰甲氧头孢钠的合成

向反应容器中加入二氯甲烷1000mL、氯乙酰甲氧头孢110g，冷却至-10℃，将步骤②制备的催化剂溶液滴加至反应体系中，搅拌保持反应温度在-10℃，然后搅拌反应1小时；

反应完毕，将反应液倒入由纯化水850mL、丙酮850mL和37％盐酸70mL组成的混合液D中，搅拌、静置分层收集下层溶液D；

将下层溶液D倒入由纯化水750mL和氯化钠60g组成的混合物E中，搅拌至溶解，分层收集下层溶液E；

搅拌下向下层溶液E中加入5％碳酸氢钠溶液，直至pH值呈中性，继续搅拌、分层收集上层溶液A；

向上层溶液A中加入乙酸乙酯900mL，冷却至10℃，搅拌下加入13.5％盐酸调节pH值至1.0，搅拌、分层收集有机相A；

向有机相A中加入活性炭9g，搅拌、过滤，滤液经减压浓缩得油状物C；

向油状物C中加入无水乙醇130mL、异丙醇380mL，搅拌使其完全溶解，加入由异辛酸钠34.5g、异丙醇140mL组成的混合液E，于20℃～25℃下反应3小时；

冷却至5℃后过滤，滤饼用由乙醇70mL和异丙醇190mL组成的混合液F洗涤，湿品经真空干燥得氯乙酰甲氧头孢钠；

④、头孢替坦二钠的合成

向反应容器A中加入水650mL，搅拌冷却降温至10℃，缓慢加入氯乙酰甲氧头孢钠55g，搅拌至完全溶解，加入碳酸氢钠调节体系pH值至7.5；