[发明专利]一种（3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的一种方法。以易于制备的2-溴吡啶衍生物为原料与水合肼及六氟乙酰丙酮发生取代/环化/脱水反应，制备(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物。与已报道的制备方法相比较，本发明具有原料易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。

技术背景

(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物是一类用途广泛的N-杂环化合物，这类物质不仅具有潜在的生物活性，也可用于制备高活性配合物催化剂或配合物发光材料。它们作为药物与发光材料的潜在应用已经引起了人们广泛的关注，有些已经获得了商品化的应用。含有三氟甲基吡唑结构的药物Celecoxib(塞来昔布)由法玛西亚和辉瑞公司共同开发，它是COX-2(环加氧酶2)的抑制剂，是一种广泛使用的镇痛药物，最近科研人员发现它还具有预防肺癌的功效。2001年专利(U.S.Pat.Appl.Publ.,US20010044445)报道了这类物质可以抑制白细胞介素-2的生成，在相关疾病的治疗和预防中发挥作用。2006年专利(PCT Int.Appl.,WO2006098505)报道了这类物质在有机电致发光材料中的潜在应用。

迄今为止，制备这类物质的方法主要是先合成三氟甲基取代的吡唑，再与吡啶等杂环化合物偶联得到目标产物(U.S.Pat.Appl.Publ.,US20010044445和PCT Int.Appl.,WO2006098505)。然而，对于双三氟甲基取代的吡唑，由于三氟甲基强的吸电子性能，使吡唑的亲核性大大减弱，上述方法不再适用双三氟甲基取代的吡唑制备。本发明利用易于制备、来源广泛的2-溴吡啶衍生物为原料，首先制备吡啶取代的肼衍生物，再与六氟乙酰丙酮经过环化/脱水反应，高效合成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1。

(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能高效地合成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

2-溴吡啶衍生物2和水合肼(3)在有机溶剂中发生取代反应生成吡啶基取代肼4(反应式1)，然后以4为原料与六氟乙酰丙酮(5)发生环化反应生成中间产物6(反应式2)，6再在酸性条件下脱水(反应式3)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1。

技术方案的特征在于：

1、2-溴吡啶衍生物2为合成子，其取代基R为溴原子或3,5-二甲基吡唑基。

2、水合肼(3)和六氟乙酰丙酮(5)均为商品化产品，可以直接购买使用。

3、反应溶剂为一种或一种以上有机溶剂，其中2-溴吡啶衍生物2与水合肼的反应最好在质子性溶剂甲醇或正丁醇中进行；吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的反应在四氢呋喃或乙醇中进行；6脱水生成(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1的反应最好在酸性溶剂乙酸或浓硫酸中的一种或一种以上中进行。

4、吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的摩尔比为1:1-1:10。其中，摩尔比为1:1.2时反应效果最好。

5、吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的反应温度为50-150℃。其中，最佳反应温度是60-100℃。

6、吡啶基取代肼4与六氟乙酰丙酮的反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为3-6小时。

本发明具有以下优点：

1)(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1用途较广，可作为潜在的生物活性分子，也可用于制备高活性配合物催化剂或配合物发光材料的配体。

2)(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1还可以进一步衍生化，从而拓展其应用范围，如吡啶环上的溴原子可转化为苯并咪唑、噁唑啉、咪唑啉和三嗪等杂环。

3)(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1合成方法新颖、制备效率高、产物用途广泛、易于衍生化。

4）2-溴吡啶衍生物2来源广泛，便宜易得或者易于制备。

总之，本发明利用2-溴吡啶衍生物2与水合肼和六氟乙酰丙酮反应高效合成用途广泛的(3,5-双三氟甲基吡唑基)吡啶衍生物1，合成方法新颖、制备效率高且易于衍生化。

具体实施方式