[发明专利]吡咯类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及吡咯类衍生物，具体涉及一系列多取代吡咯类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吡咯是一种重要的五元含氮杂环化合物，吡咯衍生物具有的特殊结构和生理活性使其在食品、农药、医药、香料行业应用广泛；近年来，人们对吡咯环衍生物的合成投入了极大的热情，不仅对一些经典吡咯环的合成反应提出了改进或扩展了应用范围，有的甚至提出了新颖的反应类型。如邓君报道了2,5-二噻吩基吡咯衍生物具有良好的环境稳定性和电化学性质,在光电子领域有广泛的应用前景(《有机化学》，2012,32,1051-1059)。季德培报道了聚乙烯吡咯烷酮具有粘接性和很强的溶解能力，所以用做片剂粘合，例如用于阿司匹林，扑热息痛，复方止痛(《中国医药工业杂志》1987年第05期)。徐石海报道了从南海棕色扁海绵Phakellia fusca Schimidt的乙醇浸提物中提取出了4,5-二溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯、4,5-二溴-3-氰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯、4,5-二溴-1H-吡咯-2-甲酰氨这三个天然产物(《天然产物研究与开发》2003年05期)。张晓蕴报道了吡咯酸酯在烤烟型卷烟中添加适宜浓度的吡咯类化合物对烟气感官质量有明显的改善作用，可以增补烟香,减轻杂气和刺激性,改善吃味,增强烟气的细腻性、醇和性,使香气更加丰满、协调(《江西农业学报》2010，22(3)：43-46)。但目前尚未见有以烯烃、芳香胺和β-酮酯为原料合成得到的多取代吡咯类衍生物的公开报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的吡咯类衍生物，以及它们的制备方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Ar¹为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；

Ar²为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；

R¹为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基。

制备上述式(I)所示化合物的方法，主要包括以下步骤：在铜催化剂存在条件下，由式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物在极性溶剂中，80～100℃反应，制得目标物粗品；

其中，

Ar¹为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；

Ar²为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；

R¹为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基；

所述的铜催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜或氯化铜。

上述方法中，

所述的极性溶剂为选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、甲苯、1,4-二氧六环和1,2-二氯乙烷中的任一种或两种以上的组合。当极性溶剂的选择为上述两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。

所述式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物的摩尔比通常为1：1～1.3：1～1.3。

所述铜催化剂的用量可以是式(Ⅱ)所示化合物用量的1～50mol%，优选为式(Ⅱ)所示化合物用量的5～20mol%，更优选为式(Ⅱ)所示化合物用量的5～10mol%。

所述极性溶剂的用量为能够溶解反应原料的量即可，通常情况下，极性溶剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物质量的5～10倍。

上述制备方法中，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测，在上述限定的反应条件下，反应至完全大约需要24～48h的时间。

为了获得更高的产率，优选是在升温至80～100℃之前，先在室温条件下搅拌一定时间，使各原料之间先进行一段预反应，预反应的时间通常为5～10min。

上述制备方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为1：10～50的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：10～20。

本发明还包括式(I)所述化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。