[发明专利]卡立普多中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种卡立普多中间体的合成方法。 

背景技术

卡立普多是甲丙氨酯的重要衍生物，是具有代表性的精神药物，主要用于治疗急性肌肉痉挛、骨骼肌疼痛等，由于其对局部肌肉痉挛及一些神经疾病有较好的疗效，在临床医学上得到了广泛的应用，受到了广大医患的好评。卡立普多被许多国家的药典收载，具有很大的使用需求。 

目前卡立普多重要的中间体2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯的合成有以下三种工艺： 

(1)碳酸酯路线 

以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇为原料，与碳酸二乙酯在金属醇化物作用下缩合，制得5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六环-2-酮，用异丙胺胺解制备得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯。此路线存在条件苛刻、收率低、质量稳定性不足、难以工业化缺点。 

(2)光气路线 

以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇为原料，与光气反应，所得物与异丙胺进行胺解得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯。此路线污染大，逐渐被淘汰。 

(3)尿素路线 

以2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇为原料，与尿素反应，制得5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六环-2-酮，用异丙胺胺解制备得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯。这种路线生产卡立普多优点是避免了污染，是一条绿色合成路线，但也存在着不足，此反应反应时间过长，反应温度高，反应催化剂要求高，反应条件苛刻。 

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种卡立普多中间体的合成方法，该方法中的原料易得，反应过程易控制，中间没有严重的污染物，反应的立体选择性强，没有明显的竞争反应；此方法操作简单，具有专一性，减少了杂质的产生。 

本发明所述的卡立普多中间体的合成方法，包括以下步骤： 

（1）甲酸与异丙胺反应生成N-异丙基甲酰胺； 

反应过程如下： 

（2）N-异丙基甲酰胺中加入双氧水，再加入2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇，反应得到卡立普多中间体2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯。 

反应过程如下： 

步骤（1）中甲酸与异丙胺反应的溶剂为乙酸乙酯、甲酸、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、石油醚、环己烷、正己烷、苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；优选的溶剂为乙酸乙酯、甲酸、正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷。 

步骤（1）中甲酸与异丙胺反应温度为10～80℃，反应时间为2～6h。异丙胺与甲酸的摩尔比为1:2～3。甲酸过量，使反应朝正方向进行。 

步骤（1）中甲酸与异丙胺反应生成N-异丙基甲酰胺时优选加入缩水剂，其中异丙胺、甲酸与缩水剂的摩尔比为1:2～3:1～2，异丙胺、甲酸与缩水剂的最佳摩尔比为1:2:1.5。缩水剂优选为N,N′-二环己基碳二亚胺。加入缩水剂结合生成的H₂O，有利于反应进行。 

步骤（2）中N-异丙基甲酰胺、双氧水与2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇的摩尔比为：1:1～3:0.5～2。 

步骤（2）中反应的溶剂为：乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、石油醚、环己烷、正己烷、苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；溶剂优选为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。 

步骤（2）中N-异丙基甲酰胺中加入双氧水，双氧水将N-异丙基甲酰胺中的醛基氧化，再加入2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇，反应，得到卡立普多中间体2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，反应的优选温度为：-10～50℃，反应时间为2～6h。 

步骤（2）中反应时加入缩水剂；N-异丙基甲酰胺、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇与缩水剂的摩尔比为1:0.5～2:1～2。N-异丙基甲酰胺、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇与缩水剂的最佳摩尔比为1:1:1.5。缩水剂优选为N,N′-二环己基碳二亚胺，加入缩水剂结合生成的H₂O，有利于反应进行。 

与现有技术相比，本发明具有以下优点： 

（1）该方法中的原料易得，反应过程易控制，中间没有严重的污染物； 

（2）反应的立体选择性强，没有明显的竞争反应； 

（3）此方法操作简单，具有专一性，减少了杂质的产生，产品纯度达到99.5%以上。