[发明专利]高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法。

背景技术

头孢吡肟是第四代头孢菌素，相比第三代抗生素药物具有更广泛的抗菌谱，且增强了对革兰氏阳性菌的活性，对β-内酰胺酶更稳定。其药物具有高度的水溶性，能快速穿透细菌外膜及带负电子的微孔蛋白通道，从而具备了迅速扩散到细菌点位的性能，并维持了药物的高度活性，可直接影响细菌细胞壁的合成代谢，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和部分抗生素耐药菌株均有较好的抑制作用。在治疗敏感菌所致的下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系、妇科和腹腔感染的临床中发挥了良好的作用。

头孢吡肟由Bristol-Myers Squibb公司研制成功，1993年首次在瑞典上市，之后陆续在法国、意大利、日本、加拿大等多国上市。1996年1月，Dura和Elan两家制药公司的头孢吡肟获得美国FDA批准后上市，随后以最快的步伐进入了如日中天的中国市场。2004年头孢吡肟是48个已上市抗感染药物中的惟一一个第四代头孢菌素。目前，头孢吡肟注射剂已作为乙类药品被载入2004年9月版的《国家基本药物目录》。

头孢吡肟结构为：

目前发现的头孢吡肟盐酸盐共六种，分别为头孢吡肟一盐酸盐，无水头孢吡肟二盐酸盐，头孢吡肟二盐酸盐一水合物，不稳定的头孢吡肟二盐酸盐二水合物，稳定的头孢吡肟二盐酸盐二水合物。其中中国药品质量标准要求的是二盐酸盐一水合物的无菌晶体，然后与无菌精氨酸一定比例混合，控制其水溶液的pH值在3.5～7.0之间制成混粉。

美国专利US4910301中头孢吡肟二盐酸盐一水合物的制备方法是在水和丙酮体系析出头孢吡肟二盐酸盐一水合物，在中国医药工业杂质也报道了用水和丙酮体系精制盐酸头孢吡肟的方法，中国药物化学杂志采用水和乙醇体系精制盐酸头孢吡肟。

上述在水溶液中加入有机溶剂析出盐酸头孢吡肟的方法存在一定缺点，产品中会出现头孢吡肟二盐酸盐的二水合物，同时由于头孢吡肟的水溶性较大，上述方法会出现较大的物料损失，并且无法通过干燥途径降低含水量。制备得到的含有头孢吡肟二盐酸盐二水合物的产品不符合该品种的中国质量标准。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法，条件温和，对头孢吡肟影响较小，过程容易操作。反应过程中头孢吡肟的损失低，且该方法得到的为头孢吡肟二盐酸盐一水合物，避免了头孢吡肟二盐酸盐二水合物的形成，提高了头孢吡肟的纯度，使得头孢吡肟的质量得以大大提升。

本发明所述的高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法，包括以下步骤：

（1）将头孢吡肟内盐、浓盐酸、亚硫酸氢钠和EDTA-Na₂加入到甲醇中溶解，加入活性炭搅拌，过滤；

（2）滤液中加入丙酮析晶，然后再次过滤，洗涤滤饼，得到头孢吡肟二盐酸盐一水合物。

头孢吡肟内盐与浓盐酸、亚硫酸氢钠、EDTA-Na₂、甲醇、活性炭和丙酮的用量比为200：50-80：10-20：5-20：800-1200：1-10：100-400，其中头孢吡肟内盐、亚硫酸氢钠、EDTA-Na₂和活性炭以kg计，甲醇和丙酮以L计。

本发明首先通过头孢吡肟内盐与盐酸的反应得到头孢吡肟盐酸盐，然后用亚硫酸氢钠对头孢吡肟盐酸盐进行漂白，再通过EDTA-Na₂的洗涤螯合除去头孢吡肟盐酸盐中的杂质金属离子等，再通过活性炭对溶液进行脱色处理。

步骤（1）中溶解为升温至30-50℃溶解。

步骤（1）中加入活性炭搅拌时间为1-4h。

步骤（1）中过滤为通过装有0.01um高精度滤芯的过滤罐进行过滤。

步骤（2）中滤液中加入丙酮析晶为将滤液转入结晶罐搅拌，加入晶种，降温至5℃以下，滴加丙酮，滴加时间3-6h，滴加过程维持温度在0-10℃，滴加结束后养晶2-5h。

晶种为头孢吡肟盐酸盐，头孢吡肟内盐与晶种的重量比为1：0.5-1。

所述的丙酮为：在丙酮中加入活性炭搅拌1-4h，经活性炭吸附脱色，除去部分杂质，再通过装有0.01um高精度滤芯的过滤罐过滤后除去不溶性杂质，避免了产品的二次污染，再降温至5℃以下得到的丙酮；其中：活性炭与丙酮的比例为1-10：500-1000，活性炭以kg计，丙酮以L计。