[发明专利]醋酸妊娠双烯醇酮的精制工艺

说明书

㈠技术领域：本发明涉及一种甾体药物中间体的精制工艺，具体是一种醋酸妊娠双烯醇酮的精制工艺。

㈡背景技术：醋酸妊娠双烯醇酮，简称双烯，亦称双烯醇酮醋酸酯，化学名：3-β-羟基娠烷5,16-二烯-20-酮-3-醋酸酯，化学式：C₂₃H₃₂O₃。在我国它是合成甾体药物的重要中间体，由它几乎可以合成所有的甾体激素药。双烯的结构式为：

     

目前我国所有的双烯生产企业都是采用以薯蓣皂素为原料，将薯蓣皂素在高压下利用醋酐、醋酸作用进行开环裂解反应生成假薯蓣皂素二醋酸酯，然后在铬酐等氧化剂的作用下进行氧化反应生成地奥松双醋酸酯，再进行水解反应，然后将水解反应所得的物料经过萃取、浓缩与结晶等工序进行精制制得双烯。

传统工艺都是采用环己烷作为萃取剂，将双烯萃取出来，然后进行水洗，将铬盐与醋酸以及其它副产物分离出来排掉，再将环己烷蒸馏出来，后期加入乙醇，通过环己烷与乙醇的共沸，将环己烷蒸馏干净，在乙醇中冷却结晶，然后进行离心甩干，结晶物烘干即得成品双烯，对产生的母液重新回收套用，产品收率65%左右，含量98.5%左右，而且产品澄清度指标检查经常为混浊，溶解液中含有大量絮状物。因此，如何提高产品收率和纯度及改善产品澄清度，是生产企业亟待解决的问题。

㈢发明内容：本发明主要是对薯蓣皂素合成醋酸妊娠双烯醇酮的后期精制工艺进行改进，解决现有精制工艺长期存在产品收率及含量偏低，澄清度较差等问题，提供一种醋酸妊娠双烯醇酮的精制工艺；使用该工艺精制的产品收率达70%左右，含量达到99.0%，澄清度指标检查全部为清澈透明。

本发明的技术方案是将薯蓣皂素经过开环裂解反应、氧化反应与水解反应后的物料进行精制，所述的精制工艺包括如下步骤：

1) 将物料抽入萃取罐中，加入氯仿对物料中的醋酸妊娠双烯醇酮进行萃取，加水搅拌，静置分层，排掉水层，重复多次直至水层pH6-7为止，收集氯仿层；所述氯仿用量以薯蓣皂素投料量计，每1kg薯蓣皂素加入氯仿3~4L；

2) 将氯仿层进行过滤，在过滤器底层与顶层分别铺上过滤袋，在上下过滤袋之间自上往下分别铺上2~3cm厚的中性氧化铝、过滤纸、2~3cm厚的活性炭、过滤纸；收集滤液；

3) 将滤液抽入浓缩罐中进行浓缩，将物料浓缩至近干呈粘糊状，然后分三次加入甲醇，每次甲醇加入量以薯蓣皂素投料量计，每1kg薯蓣皂素加入甲醇0.1L；每次均将物料浓缩至近干；

4) 最后加水至浓缩至近干的物料中，搅拌1-1.5小时，加水量以薯蓣皂素投料量计，每1kg薯蓣皂素加入16-20kg水，降温至0~5℃，放料离心甩干，干燥，即得。

 现有技术中，都是利用环己烷对双烯进行萃取分离，通常采用的配比为每1kg薯蓣皂素加入环己烷16L，由于环己烷对双烯的溶解度并不大，在生产中还需要加热，以增大其溶解度。在双烯萃取水洗过程中会由于环己烷萃取不彻底而导致部分双烯随水排掉，导致收率的降低。

本发明选用氯仿替代环己烷作为萃取剂，因为氯仿对双烯的溶解度远远大于环己烷对双烯的溶解度，同时氯仿的沸点为61~62℃ ，不高也不低，比较适中，溶媒的沸点太高，难以蒸馏，能耗大；溶媒的沸点太低，溶媒易挥发，溶媒损耗大。选用3~4倍的氯仿(配比为：氯仿∶皂素=3~4V∶1W)便可完全萃取出双烯，在水洗过程中无需加热，便可以将铬盐与醋酸以及其它副产物彻底分离出来。

在过滤环节，采用在过滤器底层与顶层分别铺上过滤袋，在中层依次自上往下分别铺上2~3cm厚的中性氧化铝、过滤纸、2~3cm厚的活性炭、过滤纸，组合成软硬、疏密相间的多层滤料，彻底的将物料中的絮状物过滤掉，使双烯的澄清度达到要求，溶解液清澈透明，有效地去除掉了相关杂质。

过滤后的物料进入蒸馏工序，先进行常压蒸馏，后进行减压蒸馏，当蒸馏至物料处于粘糊状时，分三次加入甲醇，通过甲醇与氯仿的共沸将氯仿蒸馏干净，然后加入16~20倍的水进行水析，降温至0~5℃，结晶，放料离心，将物料甩干，粉碎后进入烘箱进行干燥。由于双烯不溶于水，甲醇与水互溶，因此水析的方法可以最大限度地将双烯析晶出来，并且没有母液，从而大幅度提高产品的收率，达到70%左右，较传统工艺65%提高了约5个百分点，产品含量由98.5%提高到99.0%，有效地解决了澄清度指标混浊的难题，实现了本发明的目的。

 ㈣具体实施方式：

实施例1