[发明专利]一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法。

背景技术

1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮是医药合成中的一种重要中间体，现有合成1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的方法存在路线长、反应繁琐、效率低等问题，不适合工业大规模生产。

发明内容

本发明的目的提供一种合成路线更为简单的1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮合成方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，包括如下步骤：

（1）在Pd/C催化剂催化下，用氢气室温还原1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐；

（2）在惰性气体保护和温度0～5℃下，用K₂CO₃中和步骤（1）的反应液，然后加入二碳酸二叔丁酯，将温度升至室温，反应得到1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮。

进一步，所述Pd/C催化剂的用量为1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐质量的5-20%。优选为10%。

进一步，步骤（1）的还原反应时间为10-20小时。

进一步，所述惰性气体为氦气或氮气。

进一步，所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为（0.5～2）：1。

更进一步，所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为0.6：1。

进一步，步骤（1）的还原反应在四氢呋喃和水的混和溶剂中进行。

更进一步，所述四氢呋喃与水的体积比5：1。

有益效果：采用本发明合成方法，原料成本低，路线简单，便于操作，产物收率可达50～65%，可用于工业化大规模生产。

附图说明

图1为产物的HNMR图谱。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明做进一步详细说明。

实施例1

将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐（35g，0.16mol，1eq)，350ml四氢呋喃（THF），70ml H₂O和3.5g Pd/C催化剂（购自浙江省冶金研究院有限公司）混合，通入氢气，在室温下反应15小时。反应结束后不做后处理，直接进行下一步。

将K₂CO₃ (65g，0.725mol) 用70ml水溶解，加入上一步的反应液中，在氮气保护下冰浴冷却，搅拌15分钟，以中和反应液。将21g二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O，0.096 mol，0.6eq) 溶于80ml THF，然后缓慢滴加入上述中和后的反应液，保持温度在0-5℃，滴加完毕后搅拌30分钟，然后体系升至室温搅拌过夜。过滤，滤液减压蒸馏除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到产品20g，即为1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮(化合物3)，收率为62.5%。

产物HNMR图谱：产物结构中含有五组氢原子，且其化学位移与1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮结构吻合，化学位移在4.006ppm处的三重峰为6位CH₂的H峰，3.588ppm处的单峰为2位CH₂的H峰，2.471ppm处的三重峰为4位CH₂的H峰，1.982ppm处的三重峰为5位CH₂的H峰，1.467ppm处的单峰位1位叔丁甲氧羰基的CH₃的H峰。

实施例2

将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐（35g，0.16mol，1eq)，350ml THF，70ml H₂O和1.75g Pd/C催化剂混合，通入氢气，在室温下反应10小时。反应结束后不做后处理，直接进行下一步。

将K₂CO₃ (50g，0.56mol) 用55ml水溶解，加入上一步的反应液中，在氮气保护下冰浴冷却，搅拌15分钟，以中和反应液。将16.9g (Boc)₂O (0.078mol，0.48eq) 溶于65ml THF，然后缓慢滴加入上述中和后的反应液，保持温度在0-5℃，滴加完毕后搅拌30分钟，然后升至室温搅拌过夜。过滤，滤液减压蒸馏除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到产品18.9g，即为1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮，收率为59.4%。