[发明专利]一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：采用4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂在有机溶剂于-5～20℃反应0.5～2h得到卡博替尼，其反应式为： 

式中，R为卤原子中任一种； 

其中，按照摩尔比计，4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂、有机溶剂的比为：1∶1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶1.5∶8。 

2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的缚酸剂碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙或氨水中的任一种；所述的有机溶剂为乙腈、吡啶、N，N-二甲氧基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任一种。 

3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺，其合成方法为： 

以4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉为原料，在有机溶剂中，与酰化剂于100～120℃反应反应4～7小时，生成4-卤-6，7-二甲氧基喹啉；再在20～25℃于有机溶剂中与缩合催化剂和对氨基苯酚，于100～120℃反应2～6小时得6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；其反应式为： 

其中，R为卤原子中任一种 

其中，按摩尔比计：所述的4-羟基₁-6，7-二甲氧基喹啉与酰化剂、有机溶 剂的为：1∶1∶3～1∶3∶7； 

其中，按摩尔比计，所述的4-卤基-6，7二甲氧基喹啉与对胺苯酚、缩合催化剂、有机溶剂的摩尔比为：1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶8。 

4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺，其合成方法为： 

以4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉为原料，在有机溶剂中，与酰化剂于100～120℃反应反应4～7小时，生成4-卤-6，7-二甲氧基喹啉；再在20～25℃于有机溶剂中与缩合催化剂和对硝基苯酚，100～120℃反应2～6小时得6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；再于30～40℃还原硝基得到4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺；其反应式为： 

其中，R为卤原子中任一种 

其中，按摩尔比计：所述的4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与酰化剂、有机溶剂的为：1∶1∶3～1∶3∶7； 

其中，按摩尔比计，所述的4-卤基-6，7-二甲氧基喹啉与对硝基苯酚、缩合催化剂、有机溶剂的摩尔比为：1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶8； 

其中硝基还原所用还原剂为铁粉—醋酸铵或Pd/C，其量为6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉重量的1％～25％；有机溶剂量为其重量的2～8倍。 

5.根据权利要求3或4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或四氢呋喃等。 

6.根据权利要求3或4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方 法，其特征在于：所述的酰化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、硫酰氯、碳酰氯、二卤代三苯基膦中的任一种。 

7.根据权利要求3或4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的缩合催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氨基钠、钠氢中的任一种。 

8.根据权利要求4所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的硝基还原所用还原剂为铁粉—醋酸铵或Pd/C中的任一种。 

9.据权利要求1所述的一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，其特征在于：所述的1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤，其合成方法为： 

以1，1-环丙烷二甲酸或其衍生物为原料，在有机溶剂中与在酰化剂下于0～10℃反应0.5h，而后与对氟苯胺于0～10℃反应2～3h得到1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸或其衍生物；再在有机溶剂于15～30℃加入酰化剂，并于15～35℃反应0.5～2h得到。其反应式为： 

其中，R为卤原子中任一种；R₁、R₂为烷基、烷基卤代物、卤原子、氢原子中的至少一种；所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基中的任一种； 

其中，1，1-环丙烷二甲酸或其衍生物与对氟苯胺、酰化剂及溶剂的摩尔比为1∶0.8∶1∶2～1∶1.2∶1.5∶10； 

1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸或其衍生物与酰化剂、溶剂的摩尔比为1∶0.8∶1～1∶1.5∶2； 

所述反应的酰化剂均为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、硫酰氯、碳酰氯、二卤代三苯基膦中的任一种； 

所述反应的有机溶剂均为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或四氢呋喃等。