[发明专利]一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药合成领域，特别涉及以与髓样甲状腺癌、前列腺癌增长与扩散有关的原癌基因编码蛋白产物(MET)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成抗肿瘤治疗药物卡博替尼(Cabozant inib)的合成方法。 

背景技术

卡博替尼，英文名为(Cabozant inib)，又名XL184；化学名：N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺结构式： 

分子式：C28H24FN3O5 

CAS NO.：849217-68-1 

分子量：501.5 

通过靶向抑制原癌基因编码蛋白产物(MET)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及酪氨酸激酶类受(RET)信号通路而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少肿瘤转移并抑制血管生成。有效治疗前列腺癌、恶性肿瘤和不可手术切除的恶性局部晚期或者转移性甲状腺髓样癌(MTC)。76％的患者在接受卡博替尼(Cabozant inib)治疗后，肿瘤部分或全部萎缩。 

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种简单高效、适于工业化生产应用的抗肿瘤治疗药物卡博替尼(Cabozantinib)的合成路径。 

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： 

一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法，采用4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂在有机溶剂于-5～20℃反应0.5～2h得到卡博替尼，其反应式为： 

式中，R为卤原子中任一种； 

其中，按照摩尔比计，4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷基酰卤、缚酸剂、有机溶剂的比为：1∶1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶1.5∶8。 

所述的缚酸剂碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙或氨水中的任一种。 

所述的有机溶剂为乙腈、吡啶、N，N-二甲氧基甲酰胺、N，N-二乙胺基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任一种。 

所述的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺，其合成方法为：以4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉为原料，在有机溶剂中，与酰化剂于100～120℃反应反应4～7小时，生成4-卤-6，7-二甲氧基喹啉；再在20～25℃于有机溶剂中与缩合催化剂和对氨基苯酚，100～120℃反应2～6小时得6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；其反应式为： 

其中，R为卤原子中任一种 

其中，按摩尔比计：所述的4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与酰化剂、有机溶剂的为：1∶1∶3～1∶3∶7； 

其中，按摩尔比计，所述的4-卤基-6，7-二甲氧基喹啉与对胺苯酚、缩合催化剂、有机溶剂的摩尔比为：1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶8。 

所述的4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺，其合成方法为：以4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉为原料，在有机溶剂中，与酰化剂于100～120℃反应反应4～7小时，生成4-卤-6，7-二甲氧基喹啉；再在20～25℃加入有机溶剂、缩合催化剂以及对硝基苯酚，并于100～120℃反应2～6小时得6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉；再于30～40℃还原硝基得4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯基胺。其反应式为： 

其中，R为卤原子中任一种 

其中，按摩尔比计：所述的4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉与酰化剂、有机溶剂的为：1∶1∶3～1∶3∶7； 

其中，按摩尔比计，所述的4-卤基-6，7二甲氧基喹啉与对硝基苯酚、缩合催化剂、有机溶剂的摩尔比为：1∶1∶1∶4.5～1∶1.5∶1.3∶8； 

其中硝基还原所用还原剂为铁粉—醋酸铵或Pd/C，其量为6，7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉重量的1％～25％；有机溶剂量为其重量的2～8倍。 

所述的有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或四氢呋喃等； 

所述的酰化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、硫 酰氯、碳酰氯、二卤代三苯基膦中的任一种。