[发明专利]含1,3,4-恶二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及含1,3,4-恶二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物及其制备和应用，属于化学技术领域。

背景技术

癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌症的治疗中，药物治疗是一个很重要的环节，有效的抗癌药物的使用，可以帮助患者获得更长的生存时间，拥有活下来的希望，虽然目前已经有许多抗癌药物（例如：普卡霉素，依西美坦等）应用于临床，但是这些药物都存在抗肿瘤谱窄、毒副作用大等缺陷，因此设计、合成新的高效、低毒的抗癌药具有十分重要的意义。

许多吲哚类衍生物在治疗癌症、艾滋病、心血管疾病等医药治疗方面取得了显著成就。例如：吲哚布洛芬用于治疗心血管疾病如动脉硬化引起的缺血性心血管病变，吲哚心安适用于窦性心动过速、阵发性心动过速和早搏等。在自然界中，许多重要的生物碱都是吲哚类衍生物。吡唑是一类重要的抗癌药效官能团。SU5416、SU6668、SU11248均为Sugen公司用高通量筛选的方法得到的3位接有吡唑的吲哚醌类抗癌化合物。其中，SU11248是一种多靶点抑制剂(参见陈逢生,石敏，罗荣城。临床肿瘤学杂志，2008，13(3)：278-281),2006年上市以来主要用于临床治疗恶性间质瘤或转移性肾细胞癌。

发明内容

针对现有技术不足，本发明提供含1,3,4-恶二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物，本发明还提供该衍生物的制备方法和用途。

本发明的技术方案如下：

1、含1,3,4-恶二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物

含1,3,4-恶二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物以及其药学上可接受的盐，具有通式Ia或Ib所示的结构，

其中R₁、R₂各自独立为H、C₁-C₄的直链或支链烷基、苄基或单取代的苄基；R₃为甲基或乙基。

优选的，R₁为正丙基、4-氟苄基；R₂为正丙基、苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基；R₃为甲基。

进一步优选的，上述通式Ia或Ib化合物是下列之一：

5-[1-苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-恶二唑-2-硫醇(Ia₁)、

5-[1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-恶二唑-2-硫醇(Ia₂)、

5-[1-对氟苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-恶二唑-2-硫醇(Ia₃)、

5-[1-对甲氧基苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-恶二唑-2-硫醇(Ia₄)、

5-[3-(1-对氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1-丙基-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-恶二唑-2-硫醇(Ia₅)、

2-[1-苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲硫基-1,3,4-恶二唑(Ib₁)、

2-甲硫基-5-[1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基]-1,3,4-恶二唑(Ib₂)。

2、含1,3,4-恶二唑的3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑衍生物的制备方法

本发明通式Ia或Ib的化合物的制备方法，步骤如下；

以3-(1H-3-吲哚基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(1-5)为原料与二硫化碳环合得到目标化合物Ia，Ia与R₃I反应得到目标化合物Ib。

反应式如下：

试剂和条件：i,CS₂,KOH(82%)/EtOH,回流;ii,R₃I,K₂CO₃/THF。

其中，R₁、R₂、R₃的定义如上述通式Ia或Ib中所述。