[发明专利]一种肠溶辅料及其应用

说明书

技术领域

   本发明属于医药技术领域，涉及一种肠溶辅料及其应用，具体涉及一种能够代替传统肠溶药物制备中的肠溶衣从而实现肠溶的新辅料。

背景技术

    近年来许多研究表明生物可降解材料在药剂学的应用中表现出了广阔的前景，由于其具有良好的生物相容性，安全无毒等特点广泛应用于药物制剂领域当中，有人工合成的降解材料如聚酯类、聚氨基酸类等，同时也有大量的天然的可降解高分子材料广泛应用其中，如蛋白质类和多糖类等等。

    蛋白质作为生命的基础在自然界中广泛存在，许多蛋白质都具有廉价易得的特点，可广泛从乳制品加工行业等多种行业作为附属产物大量获得，其自身可在人体内自然降解并且于人体无食用安全问题，已经广泛的应用于食品加工行业。

    由于以上特点，蛋白质在食品加工工业中具有广泛的应用，但是天然蛋白由于其自身结构的原因通常功能性质较差，无法满足食品加工的需求，必须对其进行适度的改性，通常蛋白的酰化改性方法主要有四种：酶法、物理法、化学法和基因工程法。

姜绍通，唐文婷，潘丽军等在《小麦面筋蛋白琥珀酰化修饰研究》中采用琥珀酸酐对小麦面筋蛋白进行改性修饰系统研究了酰化改性对蛋白的溶解性、乳化性、起泡性和泡沫稳定性等功能特性的影响，姚玉静、杨晓泉、唐传核在《酰化对大豆分离蛋白凝胶性质的影响》中研究了琥珀酰化及乙酰化对大豆蛋白改性后对其凝胶性质的影响。在Caillard, R.等人的Design and evaluation of succinylated soy protein tablets as delayed drug delivery systems中提到了经琥珀酰化后的大豆蛋白可以在胃液条件下形成凝胶层从而延迟药物在胃中的释放，并在Protein based tablets as reversible gelling systems for delayed release applications进一步发现具有相似改性效果的β-乳球蛋白并针对其在不同PH环境下结构的变化进行了研究，提出了经琥珀酰化后的β-乳球蛋白在酸性和中性环境中产生可逆凝胶层的机理，为改性蛋白在药物制剂当中的应用提供了一种新的思路，但是文章主要以与所研究蛋白具有特异结合性的脂溶性维生素作为模型药物进行定性考察，并不具备实用的代表性和广泛性，也未针对在应用酰化蛋白辅料的过程中，存在的如辅料蛋白的合理酰化程度、药物的不同溶解性对辅料实现其肠溶释放效果的影响、不同药物与辅料之间比例特点及制备过程中需与其他辅料联合使用等实际问题进行研究。

    传统的肠溶药物的制备工艺相对复杂且对人员的技术和经验要求较高，需要对包衣之前和之后的固体制剂在药典规定的条件下分别进行释放度考察，即要先通过处方筛选进、制备出符合相关要求的素片或微丸等未包衣药物，在此基础上再进行包衣处方的筛选，此外还要考察隔离层及肠溶包衣层与片芯之间存在的相互影响，需根据影响情况不断的对包衣处方及工艺进行调整和控制，对技术、研发时间、相应设备均具有较高的要求。

发明内容

    本发明的目的在于提供一种肠溶辅料，该辅料的结构特点是：在胃酸条件下产生阻滞凝胶层包裹药物延缓药物的释放，当药物到达肠道中性环境时阻滞凝胶层消失，药物开始释放。可以作为一种药用肠溶辅料不需要包衣即可以达到肠溶的效果。使肠溶制剂的制备简单可行，且降低了成本。 

    本发明通过对可食用蛋白类物质（乳清蛋白、大豆蛋白、β-乳球蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上混合物）进行琥珀酰化改性成为肠溶新辅料来实现的。

本发明的肠溶辅料通过如下方法制备：

维持温度35℃-60℃条件下，将蛋白溶于水中，溶解过程始终保持溶液PH在7.5-11.0之间，待完全溶解后向溶液中逐量加入丁二酸酐，继续保持溶液PH在7.5-11.0之间，以邻苯二甲醛法测定蛋白酰化程度，获得目标酰化程度68%～100%的蛋白即可停止加入，将酰化完成的蛋白溶液进行透析，透析后溶液加入冻干保护剂对蛋白溶液进行冻干，即得。

所述的蛋白可为β-乳球蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上的混合物。

     本辅料实现药物肠溶释放效果的能力随蛋白琥珀酰化程度的提高而呈非线性增长，当蛋白酰化程度达到68%时，所得改性蛋白可以作为肠溶辅料应用于制备非包衣肠溶药物，满足酸中2小时释放量低于10%及PH6.8条件下45分钟释放量不低于75%的药典规定。