[发明专利]一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种前列地尔脂微球制剂，本发明还涉及该前列地尔脂微球制剂的制备方法。

背景技术

  前列地尔又名前列腺素E1（Alprostadil），英文缩写为PGE1，是一种活性极强的内源性生理活性物质，其化学名称为（1R，2R，3R）-3-羟基-2〔（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基〕-5-氧代环戊烷庚酸，具有强烈的扩张血管和抑制血小板聚集的作用，目前临床上越来越多地用于冠心病的治疗以及慢性动脉闭塞症( 血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症) 引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗；小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；慢性肝炎辅助治疗等。最早上市的是前列地尔冻干粉针剂，由于在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60~90% 失活，用药剂量大，产生的血管疼痛使患者难以忍受。

      目前通常会采用脂微球作为载体来运送前列地尔，脂微球是理想的药物载体，对病变血管有特殊亲和性，可将前列地尔运送到特定的病变部位。具体方法是：将前列地尔封入直径为0.2μm 的脂微球中，在脂微球的屏障保护下，前列地尔在肺部的失活率明显降低，将原有冻干粉针剂用药剂量降低到十分之一，极大地降低了副作用。然而由于前列地尔的化学稳定性极差，在水及高温情况下特别容易降解生成前列腺素A1。

    现在也有采用葡萄糖、麦芽糖等糖类物质作为冻干保护剂，将前列地尔乳剂进行冷冻干燥的研究，然而乳剂属于热力学不稳定体系，冻干保护剂的加入会降低药物的稳定性，而且冻干乳剂复原后，乳粒增大，吸收效果降低，此外，冻干粉针还存在注射处疼痛的问题，给要繁琐，临床应用不便，同时其成本也相应的增高。现也有对前列地尔稳定性的研究，如专利号为201110104824.X的中国专利公开了一种前列地尔注射液及其制备方法，该方法是以一定量的泊洛沙姆188 和大豆磷脂组成混合乳化剂，制备脂肪乳剂，可耐受过度杀灭法，可显著提高前列地尔的化学稳定性。然而，泊洛沙姆属于高分子合成辅料，用量过大会导致降压和溶血等副作用。又如专利号为201110195902.9的中国专利公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂及其制备方法，该方法是通过乳化剂磷脂、助乳化剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、中链油和冻干保护剂等制备成粒径小于100nm 的毫微球冻干剂，杂质前列腺素A1 小于5％。虽然可通过冻干解决贮藏稳定性，也可避免高压灭菌带来的药物降解，然而，冻干前的脂肪乳仍然存在给药繁琐、临床应用不便，同时增加了成本及无菌风险。

发明内容

本发明提出一种包封率高、乳粒稳定性好、制剂化学稳定好及给药刺激性小的前列地尔脂微球制剂，本发明还提供一种前列地尔脂微球制剂的制备方法。

为了解决现有技术问题，本发明通过以下技术方案实现：

一种前列地尔脂微球制剂，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH值调节剂和注射用水制成，该前列地尔脂微球制剂各组份组成为：

前列地尔和/或其盐          0.001~5g/L

注射用油                   50~500g/L

乳化剂                     6~36g/L

助乳化剂                   0.1~5g/L

渗透压调节剂               10~30g/L

金属络合剂                 0.01~5g/L

抗氧化剂                   0.01~30g/L

pH调节剂                  加至制剂pH值为5.5~6.0。

所述前列地尔盐为前列地尔的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、锂盐、铜盐和铁盐中的任一种或几种的组合。

所述注射用油为大豆油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油和棉籽油中的任一种或几种的组合。

所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂中的任一种或几种的组合。

所述助乳化剂为油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸和亚麻酸中的任一种或几种的组合。

所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化钠中的任一种或几种的组合。