[发明专利]一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法。 

背景技术

盐酸甲氧明（Methoxamine Hydrochloride）的化学名为：α-（1-氨基乙基）-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐，是一种α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，从而对心脏无兴奋作用。它适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压，以及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速；也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。 

据Richard Baltzly（J. Am. Chem. Soc.，1942，64（12）， p 3040，J. Med. Chem.，1968，11（4），pp 833–844）报道盐酸甲氧明主要药理活性物质为外消旋赤式-2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙醇盐酸盐，因此在选择制备路线时必须加以考虑。根据文献报道盐酸甲氧明的制备路线主要有以下几条： 

A）、制备路线

B）、制备路线  

   Alan E（J. Am. Chem. Soc.，1946，68（4），pp 591–595）等人采用路线a）制备盐酸甲氧明，但在制备过程中使用了溴素，有大量的溴化氢气体产生，并且溴素有毒、易挥发，容易对人体及环境产生不良影响。

   美国专利US 5962737及Mark A.（J. Chem.，1990，43，79-86）曾报道采用路线b）制备盐酸甲氧明，但此路线生成的是苏式、赤式混合物，要制备单独的赤式结构还需要柱层析分离中间体或用化学方法进行结构转换，操作较为繁琐，且收率较低，产品质量还有待进一步考察，不利于工业生产。 

发明内容

本发明的目的在于提出一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法的操作简单，经济环保，反应条件温和，同时产品质量优良，产率高，能得到单独的赤式结构盐酸甲氧明。 

为了解决现有技术问题，本发明通过以下技术方案实现： 

一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将初始原料2，5-二甲基苯丙酮溶于有机溶剂中，在通入干燥氯化氢气体的条件下，滴加亚硝酸正丁酯溶液进行肟化反应，得到中间体I，中间体I的结构式为：

；

（2）在酸性条件下，以甲醇溶液作为溶剂，以钯碳作为催化剂，采用氢气使中间体I中的肟基还原，得到中间体II，中间体II的结构式为：

；

（3）中间体II进行氢化还原反应，得到赤式结构盐酸甲氧明。

步骤（1）中肟化反应的温度为0~30℃。 

步骤（1）中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚。 

步骤（2）中的肟基还原温度为20~80℃。 

步骤（3）中以氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂为还原剂进行氢化还原，或以钯碳、Raney 镍为催化剂加氢气进行催化氢化还原。 

本发明的合成路线如下： 

。

本发明使用亚硝酸正丁酯代替亚硝酸甲酯等试剂进行肟化反应，避免了亚硝酸甲酯或亚硝酸乙酯沸点较低，容易挥发，不易计量等缺点；使用极性更强的甲醇做溶剂代替乙醇等溶剂，不仅氢化速度大为提高，收率也有所提高，此外，本发明采用价格更低的钯碳代替铂碳，减少了生产成本，且对产品的质量没有影响。本发明方法的原材料易得，操作简单，经济环保，反应条件温和，同时产品质量优良，产率高，能得到单独的赤式结构盐酸甲氧明。 

具体实施方式

本发明揭示了一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法包括以下步骤： 

（1）将初始原料2，5-二甲基苯丙酮溶于有机溶剂中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚，通入干燥氯化氢气体，至溶剂中氯化氢饱和状态更佳，然后滴加亚硝酸正丁酯溶液进行肟化反应，亚硝酸正丁酯溶液的滴加过程中保持温度为5~30℃，滴加完全后，在0~30℃温度下反应至结束，得到中间体I，中间体I的结构式为：

；

（2）在酸性条件下，以甲醇溶液作为溶剂，以钯碳作为催化剂，采用氢气使中间体I中的肟基还原，肟基还原温度为20~80℃，得到中间体II，中间体II的结构式为：

；