[发明专利]一种用于神经退行性疾病领域的新型PET显像剂前体及标准品的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及的是一种用于神经退行性疾病领域的新型的PET药物前体化合物和其标准对照品(如下图1)的开发合成。 

背景技术

神经分子影像是当前核医学领域的前沿与热点，尤其是以正电子发射计算机断层摄影(positron emission tomography，PET)为代表的核医学分子影像技术为药物的快速研发提供了一个崭新的、强有力的高技术平台。应用放射性示踪剂进行中枢神经系统的显像研究，可以阐明神经系统疾病的发生、发展机理，选择、确立治疗方案，还可以为治疗药物的研制提供指导。目前对神经退行性疾病的诊断主要根据临床症状并排除其他疾病，由于症状的非特异性、程度评价的主观性及心理学、脑电图、CT、MRI没有特异性，使诊断缺乏准确性，最主要还有不能早期诊断。 

最新人口普查表明，现在我国60岁以上的老年人口有1.3亿，我国已经提前步入老龄化社会。到2050年将达到4.39亿，占总人口的1/4。随着人口老龄化，神经退行性疾病已经成为目前最主要的慢性疾病，有明显递增趋势，以发展中国家增长速度最快，给社会、家庭带来沉重的精神和经济负担，并且具有年轻化趋势。如老年性痴呆和帕金森氏病的患病人数目前已达1500万以上。人口老龄化和老年变性疾病对社会、家庭和医学界造成巨大的压力和负担。目前无有效的早期诊断和治疗方法，是一个严重的社会问题。神经退行性疾病的早期诊断有助于早期干预和治疗，从而给患者的生活质量带来长期益处。尤其是近年来关于神经保护剂的研究越来越深入，如果将来能够延缓甚至阻止神经变性进程和临床症状出现，尽早确定高危人群和诊断就显得更为必要，许多研究表明Aβ蛋白和tau蛋白和神经退行性疾病具有密切联系。 

Aβ蛋白沉积可常见于AD、Lewy小体相关型痴呆（Lewy小体型痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）和帕金森病型痴呆（Parkinson’s disease with dementia，PDD））。Rodrigue K M等总结出至少20%的健康老年人也有Aβ蛋白沉积。目前应用于PET领域的Aβ蛋白特异性结合剂¹¹C-6-OH-BTA-1（[¹¹C]-PIB，化学结构式如下）可与淀粉样蛋白特异性结合成分子探针，能活体反应脑内淀粉样蛋白沉积的部位及数量，对神经退行性疾病有很好的辅助诊断作用。 

Tau是一种微管相关蛋白，由位于17号染色体上的MAPT基因编码,主要分布于轴突中，在某些情况下，当Tau蛋白由于自身突变或转录后修饰异常，会引起异常Tau聚集而导致神经 元凋亡，从而直接参与许多神经退行性疾病的发生发展过程，如人类的AD、伴有帕金森病的额颞叶痴呆（FTDP-17）病、进行性核上性麻痹、皮克氏病（Pick’s disease，PD）、牛的海绵状脑病（Bovine spongiform encephalopathy，BSE）等.正电子药物[¹⁸F]-THK523(化学结构如下)作为一种目前唯一报道的tau蛋白显像剂，靶向tau蛋白的¹⁸F标记的分子显像探针,^[26]通过神经影像显像可以活体、定量、客观分析tau蛋白体内变化，从而为tau病变引起的神经退行性疾病进行早期诊断和治疗,并提供一些基础理论依据及新的思路。 

神经退行性疾病到目前尚无确切的生物学诊断指标，患者脑组织病理学改变以Aβ蛋白沉积和tau蛋白异常活化积聚为特征，这些改变早在神经退行性疾病患者认知功能损害显现以前便得以存在，其临床和一般检查均无特征性改变，主要依据的临床表现及排除其他疾病进行诊断，故对早期及非典型神经退行性疾病的诊断是临床一大难题。目前治疗神经退行性疾病的药物均不能使已变性的神经组织发生逆转，而只有在脑细胞开始变性前进行治疗，方能延缓脑组织广泛受损的进程，因此寻找一种有效的早期诊断方法就显得非常重要和急迫。临床常用的影像手段中，CT和MRI主要显示AD患者的脑结构异常，可检出脑萎缩和脑结构方面的损害，有助于以排除法诊断AD，但在早期诊断方面意义不大。 

发明内容